Атеросклероз является основной причиной смерти во всем мире и в настоящее время не имеет эффективного лечения. Современная медицина имеет три основных подхода к этому заболеванию: изменения образа жизни, такие как диета и физические упражнения; лекарства, которые снижают накопление холестерина и, таким образом, замедляют скорость образования бляшек; и хирургические процедуры, такие как шунтирование и установки стентов, которые пытаются решить проблему с помощью грубой силы.
Ни один из этих подходов не является особенно эффективным в перспективе, и ни один из них не предлагает реальное лекарство от этой болезни. Почему компания Underdog Pharma разрабатывает терапевтический подход, который потенциально может решить проблему атеросклероза путём удаления вредного окисленного липида, известного как 7-кетохолестерол, из стенок артерий, чтобы остановить прогрессирование заболевания и обратить его вспять.У нас была возможность поговорить с доктором Мэттью О’Коннором из Underdog Pharma об этой новой компании и о захватывающей работе, которую она выполняет.
Интервью
Стив Хилл: Не могли бы вы вкратце объяснить историю с 7-кетохолестеролом, и как он вызывает атеросклероз?
Мэттью О‘Коннор: 7KC является токсичным оксистеролом, образующимся в результате реакции молекулы холестерина со свободным радикалом кислорода. 7KC сложно извлечь, как только он окажется в клетке. Он очень токсичен и является основной повреждающей молекулой, вовлечённой во многие заболевания старения, включая атеросклероз (и, следовательно, инфаркты и инсульты), болезнь Альцгеймера и некоторые типы слепоты. Когда атеросклеротическое повреждение начинает формироваться, иммунные клетки, называемые макрофагами, реагируют и пытаются очистить липиды и клеточный мусор в стенке артерии. Однако макрофаги не могут метаболизировать 7KC, и это в конечном итоге приводит к нарушению лизосомальной функции в макрофагах, в результате чего эти клетки не могут нормально метаболизировать липиды. Однако они продолжают поглощать их и в конечном итоге накапливают много липидов. В этот момент они становятся так называемыми «пенистыми клетками»: гигантскими зомби-клетками, которые составляют большую часть зрелых атеросклеротических бляшек. Таким образом, они становятся частью проблемы, а не решения. 7KC, как известно, чрезвычайно атерогенен, но теперь мы верим, что наконец-то нашли способ с этим бороться.
Стив Хилл: Вы полагаете, что 7-кетохолестерол не имеет биологической функции и является бесполезной молекулой, которая очень вредна, и, следовательно, её удаление не должно иметь почти никаких побочных эффектов. Как вы пришли к выводу, что эта молекула не выполняет никакой функции?
Мэттью О‘Коннор: Верьте или нет, но 7KC фактически изучается с 1940-х годов. Ваше тело не производит 7KC энзиматически, лишь «случайно», когда свободный радикал повреждает молекулу холестерина. Это не питательное вещество, которое вам нужно для жизни. Он похож на холестерин в том, что он может интегрироваться в клеточные мембраны, но вместо того, чтобы помочь улучшить механические свойства клетки, он повреждает клеточную мембрану. Также это не полезная сигнальная молекула, как большинство созданных энзимами оксистеролов. 7KC не имеет полезных качеств. Без этой молекулы было бы намного лучше.
Стив Хилл: Вы планируете создать вариант существующего препарата, который будет модифицирован, чтобы избавиться от 7-кетохолестерола? Как это работает?
Мэттью О‘Коннор: Мы создали вычислительную и роботизированную систему скрининга лекарств для тестирования тысяч возможных вариантов циклодекстринов. Мы изучили, что помогает им связывать 7KC и что помогает им связывать холестерин.
Стив Хилл: Изменение существующего препарата, возможно, означает более короткое время выхода на рынок?
Мэттью О‘Коннор: Мы рассчитываем на это – именно. Этот класс лекарств известен FDA; существуют версии, которые являются чрезвычайно безопасными, и мы работаем с экспертами по надзору, которые уже получили одобренные циклодекстрины. Мы узнали, что делает циклодекстрин безопасным, и встроили эти свойства в наши новые молекулы. У нас есть подробный план по включению нашего препарата в клинические испытания через 3-4 года. Мы работаем над клиническим планом, который, мы надеемся, также сократит время клинических испытаний.
Стив Хилл: На каком этапе исследования вы сейчас находитесь? Вы провели тестирование на мышах?
Мэттью О‘Коннор: У нас много кандидатов, мы сужаем их число, и лишь немногие из них проходят строгий процесс доклинических испытаний на безопасность и качество. Сейчас мы начинаем тестирование на животных.
Стив Хилл: Есть ли что-либо, что вы хотели бы рассказать людям об Underdog Pharma, о чём мы ещё не рассказывали?
Мэттью О‘Коннор: Мы являемся компанией, управляемой миссией – настоящей компанией SENS, ориентированной на первичные молекулярные повреждения. Вот почему наш препарат поможет не только при атеросклерозе, но и при иных заболеваниях и возрастных патологиях – возможно, тех аспектах старения, о которых мы ещё и не знаем. Майк Коуп и я были в этой сфере много времени, и если мы сможем внести свой вклад в создание нового способа лечения возрастных заболеваний, мы намерены его внести.
Комментарии (17)
EvilGenius18
18.12.2019 13:36+1Каждый год публикуют несколько новых способов борьбы с атеросклерозом, и до сих пор нет лечения…
Когда же начнут применять все эти "наночастицы управляемые магнитом" и эти "лекарство, очищающее артерии от бляшек" и эти созданые в ИТМО "препараты, растворяющий тромбы в тысячи раз эффективнее существующих аналогов" и этот "способ раннего обнаружения тромбов при помощи ультразвука" и все те сотни других спообов лечения, которые никогда не доходят до людей.
В какую черную дыру пропадают все эти сотни новых методов лечения? Да, да, это все находится на различных стадиях тестирования десятилетиями, но почему бы не разрешить людям добровольно применять все эти препараты начиная с 1 стадии? Мы бы получили в сотни раз больше данных, позволяя людям, которые 100% умрут без лечения, испытывать все эти методы добровольно. Мы бы уже давно нашли лекарства от всех болезней, если бы не выкидывали все эти исследования, не прошедшие испытания на животных. Ведь, некоторые препараты не работают на животных, но работали бы на людях из-за отличий в работе механизмов (как это уже было много раз доказано), но не пройдя стадию тестирования на животных, и не дав шанс лечения ни одному человеку, все эти многолетние труды становятся абсолютно бесполезным мусором, в то время как миллионы людей умирают не получив никакого лечения
arielf Автор
18.12.2019 15:46+1Целиком с Вами согласен — увы, регуляция очень сложная в США, а именно у них 90% лучших биоинженерных компаний. В моём интервью в октябре написано об указанной проблеме.
Но, прогресс ускоряется — появился медицинский туризм и биохакеры, в Японии разрешили более ускоренные КИ экспериментального лечения. Иммунотерапии вышли на рынок за 5 лет. Через 5 — 10 леь и указанные терапии массово появятся на рынке.
А в России проблема иная — распилы.
shadrap
18.12.2019 18:03Есть как минимум несколько научных работ, показывающих, что 7-ketocholesterol, вместе с другими подобными веществами выступает в роли нейропротективного агента особенно активен в районе гиппокампа. 7-ketostigmasterol в большей степени, а 7-ketocholesterol в меньшей. Активизируется вместе с подавлением стресса.
Да, уровни их присутствия, определяют степень их токсичности или целебности. Но они вырабатываются эндогенно, путем окисления LDL. С учетом того, что механизму этому уже более 300 млн. лет (примерный возраст млекопитающих), сомнительно как то слышать, что это 100% случайный и 100% лишний продукт. Желтизной попахивает.arielf Автор
18.12.2019 01:26Ну, можно найти научные работы, показывающие вообще любую хуямбу, ибо кроме наличия научной работы ещё существует такое понятие, как её качество, а ещё многие оказываются банально устаревшими или изначально неправильными. В науке важны хорошее объяснение и свежие факты — а не публикации per se.
a) Очень сомнительно — шоб токсичная молекула, образующаяся не энзиматически, а случайно выполняла полезную функцию. Как и многие иные окисленные жиры и липопротеины.
b) Изученный ущерб, причиняемый ею организму перевешивает любую её возможную полезную функцию.
c) Свежая публикация явно показывает 7KC как основную причину атеросклероза — в чём никто и не сомневался — и многих иных заболеваний, включая хронические воспаления.
7-Ketocholesterol in disease and aging
И бонусом 223 публикации в библиографии!shadrap
18.12.2019 09:34Я правильно понимаю, что вы отвергаете истинность всех прочих работ, под которыми не подписался господин О'Коннор?
Оксистеролы в организме получаются не случайно, путем окисления холестерола, это вполне хорошо доказанный факт. Ущерб наносит избыточная концентрация и то определенных его изоформ. Но никто пока не может сказать какой вред может нанести полное его отсутствие.
Я не сторонник максимализма в науке )
glioma
18.12.2019 18:14Как-то довелось сидеть за одним столом с гуру советской и российской сосудистой хирургии Покровским Анатолием Владимировичем, в этом году ему исполнилось 90 лет. И я спросил его «Как предупредить атеросклероз?», он мне ответил «не курить и пить статины». Ну и пока генетику не обманешь. У меня бабушке 83 года, у неё проверены все сосуды и ни одной бляшки. Не курила и статины не пьёт.
arielf Автор
18.12.2019 01:30Желаю великолепного здоровья вашей бабушке, но её везение, увы, не вылечит болезнь — кому повезло намного меньше.
не курить и пить статины
Не правильно, а правильно — финансировать омолаживающие биотехнологии.
glioma
18.12.2019 14:24+1конечно необходимо финансировать омолаживающие и оздоравливающие технологии, только необходимо их делать общедоступными, а не для элиты.
potan
18.12.2019 08:22А есть какие-нибудь природные пути деградации 7-кетохолестерола? Да и вообще производных стероллов. Если насыпать горку из него в подходящем месте (отстойнику, свалке, джунглях — там, где много различных бактерий и грибов), найдется кто-нибудь, кто его ест? Если найдется, выделить из него нужные гены, и человеку пересадить.
arielf Автор
18.12.2019 14:52Можно и нужно — именно такой способ избрали компании Human Rejuvenation Biotechnologies, Repair Biotechnologies и иные научные группы. Его использовали в поиске энзимов, разрушающих A2E и глюкозепан — и нашли их — компании Lysoclear и группа Шпигеля.
potan
18.12.2019 17:52А статьи про эти ферменты опубликованы?
arielf Автор
18.12.2019 18:18+1Лишь немногие, ибо компании не заинтересованы в их публикации —
Increased resistance to oxysterol cytotoxicity in fibroblasts transfected with a lysosomally targeted Chromobacterium oxidase
Studies on Degradation of 7-ketocholesterol by Environmental Bacterial Isolates
Identification of Glucosepane Cross-Link Breaking Enzymes
carpaccio
19.12.2019 03:22-1КОнечно же есть — он очень быстро метаболизируется в печени и выводится из организма. Проблема в том, чтобы доставить его в печень из холестерольных бляшек.
potan
19.12.2019 14:11Во что он метаболизируется? Где про это можно почитать?
carpaccio
19.12.2019 19:15www.jlr.org/content/40/10/1846.abstract
По этой статье 90% [14C]-7-ketocholesterol в крови метаболизируется за 9 часов. А продукты метаболизима это гидроскилированные холестеролы, почти наверняка выводятся вместе с желчью.
arielf Автор
Underdog Pharma, компания SENS Research Foundation, официально основана с целью искоренения проблемы атеросклероза.
www.sens.org/underdog-pharmaceuticals-launched