Позволю себе переиначить классические определения.
Генетика изучает влияние первичной структуры ДНК, то есть её нуклеотидного состава, на фенотип. Таким образом, генетические изменения – это изменения, связанные с превращением одних азотистых оснований в другие, их выпадением, вставкой и изменением их последовательности.
Влияние на фенотип изменений в структуре ДНК более высокого порядка, т.е. не связанных с качеством и последовательностью соединения азотистых оснований, изучает эпигенетика от греческого epi- что значит над.
Я не буду приводить классические примеры, а перейду сразу к конкретным приложениям, связанным с регулированием памяти. Не без теоретического введения, конечно.
ДНК в клетке упакована очень плотно. Если бы эта огромная молекула (длина всех 46 хромосом в развёрнутом состоянии 2 м) не была упакована так плотно, то клеточный метаболизм был бы очень затруднён, так как ферменты бы запутывались в её цепях.
Уровни упаковки ДНК в клетке.
Упаковке ДНК помогают специальные белки – гистоны, которые образуют нуклеосому – структуру, на которую наматываются цепи ДНК.
Нуклеосома.
Отличительной особенностью гистонов является наличие в них большого количества оснОвных аминокислот, которые в физиологических условиях заряжены положительно – лизина и аргинина.
Поскольку молекулы ДНК заряжены отрицательно, то за счёт электростатического притяжения обеспечивается их плотное прилегание к нуклеосоме. Конечно, вся ДНК не может быть упакована плотно, иначе бы считывание с неё информации для синтеза белков было бы невозможно. Части её молекул не прилегают к нуклеосомам и доступны для РНК-полимераз.
Помимо всего прочего, степень связывания ДНК с нуклеосомами регулируется положительным зарядом гистонов. Если он повышается, упаковка ДНК уплотняется и наоборот. Существует и специальный комплекс ферментов, который «дежурит» у свёрнутой ДНК и разворачивает её при необходимости синтеза белка, который закодирован на её плотно упакованном участке.
Один из способов регуляции заряда нуклеосом состоит в модификации оснОвных аминокислот, слагающих гистоны. Существуют специальные ферменты – гистонацетилтрансферазы, которые ацетилируют лизин, т.е. присоединяют к нему остатки уксусной кислоты. В результате такой модификации аминокислота теряет способность к протонированию, а, значит, не может заряжаться положительно. В результате связь ДНК с нуклеосомой ослабевает и хранитель информации становится доступным для РНК-полимеразы, что способствует экспрессии генов.
Логично предположить, что существуют и ферменты, которые «снимают» ацетильные остатки с лизина, входящего в состав гистонов. Действительно, такие ферменты найдены. Они называются деацетилазами гистонов; насчитывается 4 класса таких ферментов.
Пока всё это кажется очень далёким от памяти, но позвольте мне продолжить.
Может, кто-то помнит, что в основе долговременной памяти лежит нейрофизиологический процесс, в результате которого часто и длительно коммуницирующие нейроны отращивают дополнительные синапсы для усиления связи друг с другом – долговременная потенциация.
Отращивание этих синапсов происходит под действием белка BDNF, количество которого в постсинаптичсеком нейроне возрастает в результате активации его транскрипции под действием фосфорилированного CREB.
Таким образом, если участок ДНК, кодирующий BDNF, будет менее прочно связан с нуклеосомами, то экспрессия соответствующего белка, а, значит, и память, усилятся.
Ослабить связь нуклеосом с ДНК можно путём ингибирования деацетилаз гистонов. Теперь осталось привести конкретные примеры таких ингибиторов.
Простейшим ингибитором деацетилаз гистонов является бутират натрия, или натриевая соль масляной кислоты.
Проверку его действия проводили в опыте, который называется «fear conditioning».
В ходе опыта животное (крысу или мышь) сажают в клетку с электрифицированным полом, после чего ударяют током (удар током можем сопровождаться, например, звуковым сигналом).
Спустя некоторое время животное снова помещают в клетку, дают звуковой сигнал и фиксируют признаки поведения, связанные со страхом. Одним из характерных признаков является замирание («freezing»). Если животное проявляет больше этих признаков, чем контрольное, которому вводили плацебо, то это означает, что оно лучше помнит удары током.
Контрольное животное через 24 часа забывает об ударах током и почти не демонстрирует признаков страха. Опытное животное, которому вводили бутират натрия, всё помнит и замирает в течение существенно большего периода времени наблюдения.
Как проявляется замирание, являющееся показателем того, что животное испытывает страх, можно посмотреть по ссылке.
Животное замирает, когда свет активирует в его мозгу определённые молекулы (в эти моменты загорается лампочка).
Опыты по «fear conditioning» позволяют изучать эмоциональную память, за которую ответственно, главным образом, миндалевидное тело.
Однако ингибиторы деацетилаз гистонов усиливают и пространственную память, за которую отвечает гиппокамп. Эту разновидность памяти изучают в других опытах, например, водном лабиринте Морриса, но я не буду на них останавливаться.
Деацетилазы гистонов 3 из 4 классов содержат ион цинка, катализирующий гидролиз ацетилированного лизина. Если заблокировать этот ион, то фермент перестаёт работать, по такому механизму и работают многие ингибиторы. Ниже показано, как происходит комплексообразование одного из представителей ингибиторов с ионом цинка в активном центре фермента.
С точки зрения химии блокаторы деацетилаз гистонов можно разделить на несколько классов:
— гидроксамовые кислоты;
— циклические пептиды и подобные им соединения;
— бензамиды;
— эпоксикетоны;
— соли алифатических кислот.
Некоторые примеры приведены на рисунке.
Ещё один класс рассматриваемых ферментов ингибируется никотинамидом, или витамином РР.
Таким образом, усиление памяти возможно не только посредством воздействия на рецепторы нейромедиаторов, но и с помощью усиления доступности ДНК, кодирующей BDNF, для транскрипционных факторов.
В настоящее время ведутся разработки, связанные с применением ингибиторов деацетилаз гистонов при нейродегенеративных заболеваниях и психических расстройствах, сопровождающихся угнетением когнитивной сферы.
Что почитать:
Jonathan M. Levenson, Kenneth J. O’Riordan, Karen D. Brown, Mimi A. Trinh, David L. Molfese, J. David Sweatt. Regulation of Histone Acetylation during Memory Formation in the Hippocampus// THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2004, vol. 279, No. 39, p. 40454-40559.
» http://www.jbc.org/content/279/39/40545.full.pdf
Iva B. Zovkic, Mikael C. Guzman-Karlsson, J. David Sweatt. Epigenetic regulation of memory formation and maintenance// Learning & Memory, 2013, vol. 20, p. 61-74
» http://learnmem.cshlp.org/content/20/2/61.full.pdf
Mark Kilgore, Courtney A. Miller, Daniel M. Fass, Krista M. Hennig, Stephen J. Haggarty, J. David Sweatt, Gavin Rumbaugh. Inhibitors of Class 1 Histone Deacetylases Reverse Contextual Memory Deficits in a Mouse Model of Alzheimer's Disease// Neuropsychopharmacology, 2010, vol. 35, p. 870–880
» http://www.nature.com/npp/journal/v35/n4/full/npp2009197a.html
Guan J.S., Haggarty S.J., Giacometti E., Dannenberg J.H., Joseph N., Gao J., Nieland T.J., Zhou Y., Wang X., Mazitschek R, Bradner J.E., DePinho R.A., Jaenisch R., Tsai L.H. HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity// Nature, 2009, vol. 459, p. 55-60.
» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3498958/pdf/nihms409622.pdf
Nigel Whittle, Nicolas Singewald. HDAC inhibitors as cognitive enhancers in fear, anxiety and trauma therapy: where do we stand?// Biochemical Society Transactions, 2014, vol. 42, p. 569-581.
» http://www.biochemsoctrans.org/content/42/2/569
Комментарии (35)
av_in
31.10.2016 09:25Если по-простому: «мы усилили синтез одного белка, разматывая в нейронах весь гетерохроматин»? Метаболизм они повысили, но как это будет работать при долговременном приёме <вещества>?
superhimik
31.10.2016 09:29Конечно, не весь хроматин. Ацетилирование — это только одна из эпигенетических меток. Учитывая насколько «консервативны» нейроны, не думаю, что именно оно разрешает/запрещает экспрессию того, что им нужно для своей долгой жизни без радостей размножения. Что касается долговременного приёма, то, соглашусь, что не всё просто. Большинство ингибиторов HDAC создаётся для лечения рака, так что побочных эффектов у имеющихся препаратов, если вдруг начинать их употреблять как ноотропы, может быть очень много. Но задача моего обзора — освещение принципиальных путей позитивного влияния на память. Учитывая, что сейчас ингибиторы HDAC разрабатываются для лечения психических заболеваний, все неблагоприятные долгосрочные эффекты будут внимательно отслеживаться.
Drako_Staarn
31.10.2016 09:31А есть ноотроп/вещество/способ надёжно заблокировать выбранные воспоминания? Побочки некритичны. Нужно очень.
superhimik
31.10.2016 09:33К сожалению, нет. Есть известные вещества, которые исследуются на предмет помощи тем, кто переживает посттравматическое расстройство, но не уверен, что такое их назначение уже одобрено. Кроме того, я не могу давать советы, так как не являюсь врачом. Думаю, вам следует спросить совета у специалиста.
Bedal
31.10.2016 15:07«иногда приходится заниматься самолечением, не ходить же каждый раз к врачу за рецептом на водку»
superhimik
31.10.2016 16:50В данном случае речь идёт не о самолечении, а о лечении по совету неспециалиста.
Bedal
31.10.2016 16:57С точки зрения медицины — это одно и то же.
Но — я же пошутил, вопрос Drako_Staarn подразумевает только ответы вроде:
— Таакс, это вам от нервов, это для снятия приступов, это от меланхолии…
— Доктор, а кроме водки, у вас ничего нет?superhimik
31.10.2016 17:01А с точки зрения этики и морали — вещи разные. Я не могу нести ответственность за здоровье других и причинить им вред своим советом, но лично я готов нести риски самолечения, когда лечение я назначаю себе сам.
Pikulus
31.10.2016 14:36что вы пониманете под «заблокировать» выбранные воспоминания и почему нужна именно их блокировка?
Можно в личку.
isden
31.10.2016 15:13У психологов есть подобные методы, но не блокировки, а замещения эмоциональной реакции на конкретное воспоминание.
Еще что-то читал про использование гипноза именно для некоей «блокировки» (в кавычках т.к. там писали, что воспоминания просто становятся как-бы не важными и плохо вспоминающимися, вроде сна), но у меня сомнения в работоспособности подобных методов.superhimik
31.10.2016 16:51Мне кажется, что в данном случае психотерапевтическое воздействие будет уместным, если речь не идёт о депрессии, когда нужно принимать препараты.
Drako_Staarn
31.10.2016 18:18Как раз-таки идёт речь именно о депрессии. Собственно, уже спасался от неё различной химией.
superhimik
31.10.2016 18:23Если ранее вам помогли препараты, то, наверное, стоит снова посетить того, кто их назначал.
Drako_Staarn
31.10.2016 18:31Формально-то да. Собственно, проблема в том, что эффективность их начала падать, да и всё это выходило довольно дорого. Нужно радикальное средство, а не терапия. Да, я понимаю, что это надежды на «волшебную таблетку», но иначе уже не получается.
superhimik
31.10.2016 18:35Поскольку я слежу за развитием психофармакологии, то могу вам посочувствовать и пожелать скорейшего выздоровления. Поиск терапевтических агентов для лечения депрессии остаётся актуальным по сей день.
isden
31.10.2016 18:29С настоящей депрессией одними препаратами качественно не справиться. Тут нужна еще и терапия, грамотный врач первым делом бы это предложил.
Drako_Staarn
31.10.2016 18:19А можно подробнее? Просто насколько я знаю, воспоминания маркируются по приоритету именно эмоциями, так что речь идёт о «перемаркировке» как я понимаю. Сгодится и такой вариант.
isden
31.10.2016 18:33Ну да, что-то вроде того. Я бы порекомендовал вам найти грамотного врача, возможно в платной клинике.
Drako_Staarn
31.10.2016 18:34Попробую, хотя честно говоря не встречал здесь настолько хороших психологов.
sumanai
31.10.2016 17:35> заблокировать выбранные воспоминания
Это невозможно на выбранном этапе развития человечества.superhimik
31.10.2016 17:58Это не совсем так. У крыс это делать научились, я даже сюда хотел об этом написать, но всё очень сложно, мало бы кто понял. Да и метод для человека не подошёл бы.
sumanai
31.10.2016 19:54Сомневаюсь в избирательности метода стирания памяти у крыс. Хотя если там были тесты как на общую память, так и на стираемые части, то готов поверить.
Да и выбор того, что стирать, а что нет, скорее всего был градацией приятное/неприятное воспоминание, а не произвольное без затрагивания соседних. Забыть обо всём неприятном, конечно, хорошо, но так можно и на просрочку кредита нарваться ))
av_in
01.11.2016 22:45Говорят, холиноблокаторы. Вроде, смеси растений типа беладонны/дурмана/проч использовались какими-то племенами в обрядах вступления в зрелость. Многодневный трип вызывал у оставшихся в живых ретроградную амнезию.
А ещё https://ru.wikipedia.org/wiki/Атропинокоматозная_терапия
Но тут высока опасность сойти с ума — атропин, как рассказывают, вызывает преимущественно кошмарные видения. Ну или банально склеить ласты.
Но это всё не точно.superhimik
02.11.2016 04:09Я бы не советовал вам давать рекомендации. Речь идёт о конкретном состоянии, которое может существенно усугубиться, если начать следовать советам непрофессионала.
av_in
02.11.2016 12:14Боже упаси, ни в коем случае не пытаюсь давать каких-либо рекомендаций. Просто рассказываю, что когда-то читал/слышал на правах оффтопа
av_in
01.11.2016 22:55А так — пожалуйста, электросудорожная терапия. Переговорите со своим лечащим врачом, может назначат
ra3vdx
31.10.2016 22:12Конечно, очень здорово, что можно выявить причину и воздействовать на неё.
Есть вопрос — как клетка «понимает», какой ген ей нужно экспрессировать в данный момент (я не про регуляторные последовательности, управляющие «включением/выключением» экспрессии, а именно — в каком именно месте «ослабить» хроматин и освободить кусок ДНК для транскрипции)?
Или регуляторные последовательности всегда свободны от хроматина и рибосома может сесть на них в любой момент?superhimik
01.11.2016 09:22+1Вы путаете понятия.
Рибосома садится не на регуляторную последовательность ДНК, а на матричную РНК. На ДНК садится транскрипционный комплекс, в частности РНК-полимераза, создающая мРНК.
Ваш вопрос очень интересный, но он очень сложный, в том плане, что способов регулирования много и не все они изучены до конца.
Если очень-очень общо, то есть эпигенетические, скажем так, механизмы, которые сразу блокируют, загоняя в гетерохроматин (или в неактивную часть ядра) те участки ДНК, которые клетке не нужны. Например, нейронам не нужен ген эритроцита, а эритроцитам — рецепторы глутамата. То, что остаётся — более менее доступно для экспрессии.
ra3vdx
01.11.2016 18:39Да, напутал, спасибо, что поправили.
Но тогда позвольте ещё пару вопросов: «ненужные» фрагменты ДНК «прячутся» в хроматин, когда клетка «проходит специализацию» (то есть, превращается из стволовой в соматическую)? Ведь ей в таком случае больше не нужны для работы все 25000 (или около того) генов.
И если это так, то получается, что из хроматина «торчат» только «рабочие» гены (вместе с интронами)? Я не рассматриваю такие эпигенетические процессы, как метилирование промоторов, хотя, похоже, именно они «отключают» гены в процессе «специализации» клетки или на каких-то стадиях её жизненного цикла.
Может быть, мне стоит прочесть книгу "Хроматин. Упакованный геном"? Я боюсь, что она будет слишком сложной для меня, а аннотацию или рецензию к ней я не нашёл.
superhimik
01.11.2016 18:43— Но тогда позвольте ещё пару вопросов: «ненужные» фрагменты ДНК «прячутся» в хроматин, когда клетка «проходит специализацию» (то есть, превращается из стволовой в соматическую)?
Полагаю, что да.
— И если это так, то получается, что из хроматина «торчат» только «рабочие» гены (вместе с интронами)?
Если очень упрощённо, то да.
-Может быть, мне стоит прочесть книгу «Хроматин. Упакованный геном»?
Я могу посоветовать курс на курсере по эпигенетике от одной австралийской исследовательницы, если у вас нет проблем с биологическим английским. Очень интересно и понятно объясняет.
Acronus
Один из ингибиторов HDAC это сульфорафан, содержащийся в брокколи.
superhimik
Да, есть такое.