Американский микробиолог Мори́с Хиллеман — самый успешный изобретатель вакцин в 20 веке. В российском национальном календаре сейчас 12 детских прививок, шесть из них были в своё время созданы Хиллеманом. В заметке я пройдусь по биографии учёного и кратко расскажу суть открытий. Трудно поверить, что столько дел за свою жизнь успел провернуть один человек.

Вакцины — любимая тема для споров диванных вирусологов. С одной стороны они полезны и спасают от смертельных болезней. Нет другого лекарства, которое спасло бы столько жизней, особенно детских. В результате на планете изрядно упала детская смертность, а продолжительность жизни выросла.

Давайте перейдём к биографии моего героя

Морис Хиллеман родился в 1919 году, в штате Монтана, восьмым ребёнком в семье фермеров. Мать вынашивала двойню, но при родах сестрёнка Мориса умерла. А мама умерла через несколько дней, перед смертью она попросила о трёх вещах: чтобы дочку похоронили у неё на руках, чтобы младших детей отправили к родне в Миссури, а новорождённого сына пусть возьмут себе на воспитание родные мужа, бездетная пара фермеров. Так будет лучше для всех, она боялась, что овдовевший отец не справится с малышом.

Так Морис стал расти в семье дяди. Жили они по соседству, так что всё равно целые дни он проводил в компании старших братьев. Приходилось не отставать, чтобы оказаться не хуже других. С молодых лет нужно было помогать на ферме, этот опыт потом пригодится ему в научной карьере.
В семье родного отца детей воспитывали в строгости и учили не задавать вопросы. А вот дядя поощрял у мальчика любопытство и развивал критическое мышление.
Однажды Морису подарили книгу Дарвина «Происхождение видов». Она так ему понравилась, что его часто заставали за чтением Дарвина во время церковной мессы.

Как-то Морис сказал священнику, что сомневается в таинстве причастия.
— Святой отец, а можно я после причастия вызову у себя рвоту и исследую содержимое желудка? Хочу проверить, что вино превратилось в кровь.
— Не поможет, сынок. Твоя вера слаба, у тебя вино так и останется вином.
— Хорошо. Но ведь ваша вера сильна? Давайте у вас рвоту вызовем?

К моменту окончания школы Морис был отличником и гордостью семьи, на обучение в колледже скидывались всей роднёй. В 1941 закончил университет Монтаны (факультет микробиологии и химии) и попал на стажировку в Чикагский университет, одну из сильнейших школ микробиологии в то время.

Хламидиоз

Первой темой для самостоятельного исследования Хиллемана стала половая инфекция хламидиоз. Болезнь чаще протекает бессимптомно, но может приводить к неприятным осложнениям. До сих пор было непонятно, хламидии — это что? Он установил, что это не вирусы, а особые бактерии — внутриклеточные паразиты. А значит, теоретически их можно лечить антибиотиками.
За это исследование Хиллеман получил первую учёную степень.

Морису настойчиво рекомендовали остаться в университете и двигать карьеру учёного и преподавателя. Но он захотел уйти в промышленность, поближе к фармацевтическому производству. В научной среде такой выбор не поняли, это считалось интеллектуальной деградацией. Но Хиллеман не послушался и устроился в небольшую медицинскую компанию (ныне фарм-гигант Бристоль-Майерс-Сквибб). И тут же пришла работа от военных.

Японский энцефалит

На дворе был 1944 год, Хиллемана попросили помочь американским войскам на Тихом океане. На некоторых занятых американцами островах солдаты стали умирать от неизвестной болезни. Возбудителя установили быстро — это был ранее описанный вирус японского энцефалита. Болезнь поражает мозг, летальность составляет 40-70%. Вирус разносится комарами — если на острове есть заболоченная местность, все люди попадают в зону риска.

Морису дали 30 дней на разработку вакцины. Причём первые дни ему пришлось потратить на стройку — по его настоянию возвели отдельный стерильный ангар.
Дальше начались опыты по заражению и перезаражению мышей.

А потом пошло и производство. Ассистенты убивали заражённых мышек, вынимали мозги и перемешивали их в бытовых блендерах (не шутка, блендеры купили в ближайшем магазине).
Через 30 дней вакцина была готова и пошла в войска.

А когда война закончилась — вакцины хватило и местному населению.

Азиатский грипп

Нынешняя пандемия коронавируса похожа на то, что планета уже проходила в 1957-1958 годах. Тогда в мире по разным оценкам погибло от 1 до 4 миллионов человек.

Хиллемана в 1957 переманили в компанию Мерк, в качестве директора департамента вакцин. Он поставил условие, что сам наберёт команду. Выбил себе отдельный бюджет и не позволял никому вмешиваться в свою работу.

Как только Морис услышал о новой эпидемии в Гонконге, он сделал беспрецедентную вещь — раздобыл возбудитель и в короткие сроки создал вакцину. А также убедил правительство начать прививать население США ещё ДО ТОГО, как пандемия добралась до Америки.
(на птицефабриках зарезервировали нужное количество куриных яиц для производства вакцины)

Привиться успели не все, в результате болезнь всё равно бушевала, но унесла всего 116 тысяч жизней американцев. Без вакцинации число жертв только в одной Америке могло быть около миллиона.

Полиомиелит

Бывали периоды в истории, когда учёные, изобретавшие вакцины, становились знаменитостями и народными любимцами. Так случилось в 1955 году, когда американский вирусолог Джонас Солк объявил об успешных испытаниях вакцины против полиомиелита. Люди были рады, так как от этой заразы раньше спасения не было. Когда происходит вспышка заболевания, уберечься очень сложно (это кишечная инфекция, заражение идёт через контакты, посуду, игрушки и т.д. К тому же вирус хорошо выживает во внешней среде). Большинство людей переносят инфекцию бессимптомно, но при этом распространяют вирус. У 25% проявляется лихорадка и ангина. 4% заболевают менингитом, который может пройти без последствий.

А вот у 0,5% заражённых развивается паралитический полиомелит — вирус добирается до нервной системы и начинает поражать всё подряд. Лечить его нечем, это как с бешенством, только поддерживающая терапия и реабилитация выживших (на этой стадии погибают 2-5% детей и 15-30% взрослых). Кто выкарабкался и не остался инвалидом — тех паралич может догнать спустя годы, уже во взрослом возрасте.

На оперативный простор вирус вырвался в 20 веке — есть гипотеза, что это связано с улучшением санитарных условий в городах. Раньше маленькие дети пили воду, кишащую энтеровирусами. И вирус полиомиелита на фоне этой заразы терялся. Дети чаще умирали от других болезней, а кто выживал — вырабатывал хороший местный иммунитет кишечника.
Но потом все стали жить в городах, пить чистую воду — и тут полиовирус разгулялся, как хорёк в курятнике.

Что-то нужно было делать. Прорыв мог наступить уже в 1935 году — тогда перед чиновниками американского минздрава выступили двое учёных с образцами вакцин. Джон Кольмер сделал живую вакцину из ослабленного вируса и испытал её на группе из 10 тысяч детей (без контрольной группы непривитых). Из вакцинированных 5 детей умерло, а 10 стали парализованными. А поскольку сравнить с контрольной группой было нельзя — Кольмера освистали и заклеймили убийцей. Вакцина и правда была негодна, лабораторный штамм был недостаточно ослаблен.

Вторым выступал Морис Броуди, он испытывал инактивированную вакцину, на этот раз с контрольной группой. Эффективность оказалась лучше, но чиновники запретили и эту разработку, находясь под впечатлением от первого выступления. Следующего успеха пришлось ждать 20 лет.

В 1950-х начались испытания инактивированной вакцины Джонаса Солка. На финальной стадии исследование получилось масштабным и по всем правилам — с контрольной группой и плацебо. 440 тысяч детей получили прививку, 210 тысяч — плацебо, 1,2 миллиона выступали в качестве непривитой контрольной группы. Эффективность получилось в районе 60%. Вакцина пошла в производство. Лицензию получили сразу несколько компаний, Мерк была в их числе.

Первый кошмар случился с вакциной калифорнийской компании Cutter Labs. Они пропустили на рынок партию препарата с недоубитым вирусом. И фактически заразили полиомиелитом 120 тысяч детей. У 40 тысяч детей проявились симптомы, 200 были парализованы до конца жизни, 10 детей умерло. Ещё одна подобная история — и на репутации вакцин можно ставить крест.

В 1960 году Хиллеман наткнулся на кошмар №2. При производстве вакцины использовалась культура клеток почек, взятых у зелёных макак. И никто не удосужился проверить, а нет ли в этой культуре каких-то посторонних вирусов? И Хиллеман нашёл такую примесь, вирус SV40, который часто встречается у диких обезьян. ПЦР ещё не изобрели, поэтому малое количество вируса в готовых вакцинах отследить не могли. Но может всё не так страшно и вирус безобиден? Мартышки переносят его бессимптомно.

Хиллеман вколол его лабораторным грызунам и обнаружил, что SV40 гарантированно вызывает рак. Приехали. Часть вакцин точно заражена SV40. А это означает миллионы заражённых людей по всему миру.

Что теперь делать?

Хиллеман сделал следующее: во-первых, остановил производство полиовакцины в своей фирме. Плевать на заключённые контракты и финансовые потери — руководству он пригрозил увольнением (а если что, весь департамент ушёл бы за ним).
Во-вторых, он собрал учёных во главе с изобретателем вакцины и сообщил о проблеме. В-третьих, убедил минздрав отозвать уже выпущенные партии вакцины. А для последующего производства — заменить культуру клеток на стерильную.

В дальнейшем для разработки вакцин вместо клеток обезьян стали использовать культуры человеческих клеток, а также куриные эмбрионы.

Сам вирус SV40 для человека оказался безвредным (тогда этого никто не знал). Прошло уже больше 60 лет, периодически исследуются выборки людей, которые получили SV40 вместе с вакциной — статистически значимого прироста смертности или заболеваемости раком не обнаружено. Можно считать, человечеству повезло. Но за счёт того, что Хиллеман тогда поставил всех на уши, достигнут серьёзный прогресс в безопасности вакцин. Случай с SV40 послужил хорошим уроком.

Дальше было изобретение живой оральной вакцины, доработка и производство этой вакцины в СССР. И массовая вакцинация населения всего мира.

Сам вирус полиомелита с тех пор почти исчез. Из трёх штаммов дикого вируса сейчас остался один, встречается в Афганистане, Пакистане и Нигерии. Что-то мне подсказывает, что живущие там племена джихадистов не скоро пустят к себе докторов с прививками.

Корь, краснуха, паротит

В 1971 году Хиллеман создал вакцину MMR, защищающую сразу от трех болезней — кори, краснухи, и паротита. А также это единственная в мире вакцина, способная вызвать аутизм у некоторых пользователей инстаграма.

Что за болезни такие, зачем от них вообще прививать? Для современного человека названия этих детских болезней звучат смешно и безобидно. Мне кажется, стоило бы придумать им новые имена.

Корь — вирусная респираторная инфекция, чемпион по заразности. Любой вирус мечтает заиметь такую способность заражать людей. Проблема в том, что до начала массовой вакцинации от кори в мире умирало по миллиону человек в год (если брать в среднем по годам), в основном дети.
Крупные эпидемии происходили каждые 2-3 года — подрастают новые детки, вот вам обязательный квест — переболеть корью. Если ваш народ живёт на отдельном острове, то эпидемии будут редкими — но от этого ещё более катастрофическими, т.к. во время вспышки переболеют все, включая взрослых.

Но у 1-6% заражённых разовьётся пневмония. Дело в том, что вирус кори обладает ещё одним завидным качеством для вирусов — он использует для распространения клетки иммунной системы человека. Тот, кто нам мешает, тот нам поможет!

Человека заразили, вирус поселился в лёгких. Первыми прибежали макрофаги, съели поражённые клетки, умерли сами. Считай, победа — вируса больше в лёгких нет. Тут на расследования инцидента из костного мозга приезжает следственная группа: В- и Т-лимфоциты (опера и омоновцы), плюс дендритные клетки (криминалисты). И тут вирус проникает в клетки следственной группы и заставляет их работать на него! Настоящая перевербовка агентов. Вирус кори начинает размножаться внутри иммунных клеток.

А они путешествуют с лимфой и приносят вирус во все органы. В том числе снова в лёгкие, только теперь под видом своих. Лёгкие поражены. Человек начинает кашлять и распространять вирус дальше.

А со вторжением приходится бороться оставшимся в штабе нормальным иммунным клеткам. В итоге положительные герои побеждают предателей и убивают сам вирус. Но иммунитет организма падает, на несколько месяцев ребёнок остаётся уязвимым для инфекций. И привет, бактериальная пневмония, с которой организму бороться нечем.
Также иногда вирус проникает в мозг — тогда больной получает коревый энцефалит (1-4 случая на 1000 заболевших. Из них 10-15% умрут, 25% получат пожизненные неврологические повреждения).

В целом в развитых странах летальность кори составляет 1-3 случая на тысячу заражённых
(мы сейчас всё сравниваем с ковидом, получается наш коронавирус-то пострашнее будет? Он убивает в среднем 20 человек на тысячу. И да, и нет. Вспомните о невероятной заразности кори — отсидеться не получалось ни у кого, отсюда большие цифры по смертности. А в бедных странах и летальность кори выше). Впрочем, если в благословенном 19 веке из каждой тысячи детей целых 400 не доживали до пятилетнего возраста, кто там заметит эти 1-3 смерти от кори?

А я возвращаюсь в 60-е годы 20 века, в развитых странах детскую смертность опустили насколько могли. В США — она составляла 3% (30 смертей на тысячу). Это уже большой прогресс по сравнению с началом века. Самые страшные детские болезни уже побеждены. Время добивать оставшиеся.

Как и в случае полиомиелита, Хиллеман был не первый, кто сделал вакцину от кори. В 1960 году ослабленный штамм получил Джон Эндерс (нобелевский лауреат, ранее его наградили за технологию размножения вируса полиомиелита в культуре клеток).
Вакцину Эндерса на основе живого вируса сначала испытали на умственно отсталых детях из американских интернатов плюс на школьниках из Нигерии.
Звучит жестоко! На деле детей из интерната выбрали, потому что это группа риска — такие дети сильнее всех страдают от вспышек кори. А в Африке смертность от кори была выше, чем в странах первого мира. На испытания в Нигерию вакцину выпросил британский доктор, который лечил детей и отчаянно искал способ снизить смертность. И сначала он дал вакцину своим собственным детям.

В 1963 вакцину от кори разрешили к использованию в США. За производство взялись две компании, Пфайзер и Мерк (в которой работал Хиллеман). Проблема была в том, что живая аттенуированная вакцина оказалась не фонтан. Во-первых, она вызывала сыпь, так же как и дикий вирус кори. Во-вторых, у некоторых детей последствием была лихорадка с высокой температурой и судорогами. Чтобы снизить побочные эффекты, приходилось вместе с инъекцией вакцины вводить ещё и иммуноглобулин. А инактивированная вакцина не вызывала таких побочек, но формировала только краткосрочный иммунитет.

Хиллеман взялся за доработку штамма, через пересеивание на куриных эмбрионах. К 1968 году новая версия живой вакцины была разработана и испытана. Теперь она была гораздо мягче, но по-прежнему вызывала хороший имунный ответ (и не нужно колоть иммуноглобулин). В дальнейшем все производители вакцины в США перешли на вариант Хиллемана.

Поголовная вакцинация привела к радикальному снижению смертельных случаев. Но вспышки продолжались, даже среди привитых детей — выяснилось, что однократной прививки недостаточно, со временем иммунитет ослабевает. В итоге пришли к современной схеме с двумя дозами — в 1 год и в 6 лет. Этих двух прививок хватает на всю жизнь. В развитых странах корь была побеждена ещё в 20 веке. В наше время ВОЗ взялась за искоренение вируса в бедных странах, в результате число смертей в мире снизилось, с полумиллиона (в 2000 году) до ста тысяч в год.

Нормальная ситуация: ребёнок у привитой матери в первый год жизни защищён антителами матери из грудного молока. Дальше в 12 месяцев ему сделают прививку — получается надёжная защита. В настоящее время начинает складываться ненормальная ситуация: у антипрививочников на вакцинацию годовалых детей рассчитывать не приходится. Так ещё и младенцев материнское молоко не защищает!

Итоговая ситуация: в 21 веке ситуация в бедных странах Африки стала лучше за 20 лет. А в развитых странах — хуже. Сейчас мало осталось людей, кто застал эпидемии кори прошлого века.
Нашему поколению похоже ещё предстоит познакомиться с этой болезнью поближе.

Берегите себя и делайте прививки.

Автор: Юрий Деточкин