После затянувшейся паузы я хотел было продолжить рассказ о различиях между ноотропами и пcиxocтимyлятopами, но понял, что написать понятное, краткое и содержательное сообщение без разговора о памяти – мишени их действия, которая меня интересует, не получится.
О некоторых молекулярных аспектах памяти я и хочу рассказать.
Но прежде – ответы на вопросы и комментарии к предыдущему посту.
1)На сегодняшний день доказательства усиливающих мышление и память свойств ноотропных препаратов не такие убедительные, как хотелось бы. Я не буду давать ссылки – у меня несколько гигабайтов научной литературы по теме ноотропных препаратов (правда, преимущественно посвящённой одному их классу), так что это физически невозможно. Но я и не ставлю себе задачу (пока) приводить эти доказательства. Хочу, правда, отметить, что в Западной Европе ноотропные препараты (равно, кстати, как и пcиxocтимyлятopы) зарегистрированы в качестве лекарственных средств, хотя, опять-таки, это не означает их эффективность.
2)Некоторые не поняли, в чём состоял смысл прошлого поста :-D. Поясняю. Прежде чем анализировать то или иное явление, ему надо дать определение – вычленить присущие ему черты. Феномену (т.е. явлению) ноотропных препаратов посвящено большое количество информации, полученной серьёзными исследователями, я попытался на её основе привести такое определение, в котором этот класс физиологически активных веществ был бы противопоставлен другому классу веществ – пcиxocтимyлятopам.
3)Многие из вас делились впечатлениями о том, какие эффекты на вас оказывали/не оказывали ноотропные препараты. К сожалению, ваши отдельные случаи не могут быть доказательствами как наличия, так и отсутствия какого-либо эффекта в связи с тем, что а) существует эффект плацебо и б) уровень вариабельности ответов ЦНС на фармакологические вмешательства ощутимо высок, т.е., грубо говоря, эффекты, наблюдаемые у вас, могут совсем не проявиться у вашего коллеги или соседа по лестничной клетке.
А теперь, наконец, поговорим о памяти.
Вынужден вас разочаровать: молекулярный субстрат памяти до сих пор точно не известен. Более того, нет уверенности в расположении этого субстрата: является ли он частью синапса, т.е. места химической передачи нервного импульса между нейронами, или лежит внесинаптически, например в соме (теле) нервной клетке.
Тем не менее, есть немало сведений о каскаде биохимических реакций, которые протекают в ходе обучения и возникновения долговременной памяти.
Несмотря на то, что первая информация о молекулярных механизмах памяти была получена из опытов на беспозвоночных животных, характер процессов в наших с вами мозгах принципиально не отличается. Хотя бы потому, что в них принимают участие те же игроки.
Прежде чем перейти на молекулярный уровень, пару физиологических ремарок.
Вместо того, чтобы давать определение памяти, попрошу вас вернуться на урок литературы, на котором вы изучали «Евгения Онегина», ну или, скажем, «Новую зямлю» Якуба Коласа.
И вот я называю вам строчку «Мой дядя самых честных правил» или «Якi ты, хлопча, нецярпячка», как вы сразу же продолжаете!
На самом деле происходит вот что. Связь между нейронами, хранящими образы Пушкина, Коласа, кабинетов литературы, книг и собственно содержимое произведений настолько сильна, что импульс, предъявляющий первую строчку, сразу и быстро пробегает по цепочке нейронов и вызывает из памяти последующую. Таким образом, память определяется силой связи между нервными клетками. Чем она сильнее, тем прочнее память, так как её содержимое воспроизводится точнее и быстрее.
Рассмотрим синапс, образованный пресинаптической мембраной глутаматергического нейрона, т.е. выделяющего основной возбуждающий нейромедиатор глутамат, и постсинаптической мембраной нервной клетки, содержащей глутаматные рецепторы, которые обеспечивают проведение нервного сигнала.
В стандартной ситуации нервный импульс проводится следующим образом (описание упрощено). Кальциевые каналы, расположенные в окончании пресинаптического нейрона, открываются, ионы кальция поступают внутрь и вызывают выделение нейромедиатора из везикул в синаптическую щель. Глутамат связывается с AMPA-рецепторами, ионный канал в них открывается, ионы натрия входят внутрь, вызывая деполяризацию. Возникающая деполяризация приводит к каскаду чередующихся закрытий/открытий ионных (калиевых и натриевых) каналов по аксону постсинаптического нейрона, направляя полученный сигнал к следующему синапсу. Усё.
Ситуация меняется, если постсинаптический нейрон получает значимый сигнал, т.е. когда происходит либо многократный выброс медиатора в синаптическую щель, либо выброс его очень большой дозы.
Вспомните, как вы учили стихи в школе – путём многократного проговаривания строчек. Так вы формировали значимый нервный сигнал и, сами того не подозревая, способствовали возникновению в определённых частях своего мозга долговременной потенциации – явления, которое, как полагают, и лежит в основе памяти и о котором далее пойдёт речь. Именно долговременная потенциация способствует укреплению связей между нейронами.
В электрофизиологических экспериментах с нейронами долговременную потенциацию вызывают тетанизацией – подачей через возбуждающий электрод короткого (1 с) высокочастотного (100 Гц) импульса.
Если полученный постсинаптическим нейроном сигнал был значимым, то деполяризация, т.е. обращение полярности обкладок конденсатора, образованных постсинаптической мембраной, оказывается сильнее, распространяется по постсинаптической мембране на большее расстояние и начинает действовать на другой тип глутаматных рецепторов – NMDA-рецепторы, расположенные рядом с AMPA-рецепторами.
NMDA-рецепторы тоже реагируют на глутамат, но одного глутамата им мало. Их ионный канал забит магниевой заглушкой. И снять её может лишь сильная деполяризация, возникающая при получении постсинаптическим нейроном значимого сигнала.
Снятие заглушки и одновременное связывание глутамата вызывает ток ионов через канал NMDA-рецептора. Но что это за ток? Наряду с ионами натрия в клетку начинают устремляться и ионы кальция, для которых ионный канал NMDA-рецептора также проницаем. А ионы кальция выполняют в нервной системе (да и вообще в организме) очень важную регуляторную функцию, вот почему его концентрация в органеллах клетки строго контролируется.
Ионы кальция действуют путём активации кальций-зависимых киназ – ферментов, фосфорилирующих различные белки (о них я уже писал немножко тута).
Первой на сцену выходит кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMK II). Она делает 2 важных вещи:
— фосфорилирует AMPA-рецепторы по остатку серина. Это приводит к увеличению их натриевой проводимости;
— вызывает экзоцитоз AMPA-рецепторов из цитоплазмы на поверхность постсинаптической мембраны.
Таким образом, CaMKII усиливает сигнал, получаемый постсинаптическим нейроном за счёт увеличения числа и активности его приёмников – AMPA-рецепторов.
Поступление ионов кальция повышает в постсинаптическом нейроне активность адентилатциклазы – фермента, синтезирующего так называемый вторичный посредник – циклический аденозинмонофосфат, cAMP. сAMP активирует вторую киназу – протеинкиназу А (PKA), которая в постсинаптическом нейроне одно очень важное дело – проникает в ядро и фосфорилирует молекулу с названием из очередного набора ничего не говорящих слов – CREB (cAMP response element-binding protein) – транскрипционный фактор, активирующий (с помощью других кофакторов) транскрипцию и синтез некоторых белков. Про транскрипционные факторы я тоже немного писал.
«Что же это за белки?» — спросят те, кто смог дочитать до этого места. Отвечаю: современная наука ещё только-только приступила к определению их природы. Могу сказать о роли одного из них – BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), или нейротрофическом факторе роста.
Оказалось, что постсинаптический нейрон, задействованный в процессе долговременной потенциации, увеличивает площадь синапса, а также число синапсов, связывающих его с нейроном пресинаптическим. Естественно, всё это приводит к усилению (упрочнению и ускорению) его связи с пресинаптическим нейроном. За этот процесс отвечает как раз нейротрофический фактор роста BDNF.
Итак, резюмирую.
Явление долговременной потенциации, лежащее, как полагают, в процессе формирования долговременной памяти, состоит в усилении связи между взаимодействующими нейронами при прохождении через их синапс значимых сигналов. Такое усиление на ранних стадиях реализуется увеличением числа и проводимости AMPA-рецепторов по механизму, не зависящему от синтеза белков, а на поздних стадиях – увеличением числа и площади синапсов, связывающих нейроны. Поздние стадии долговременной потенциации требуют активации транскрипционных факторов и синтеза белка.
Я специально опустил некоторые важные детали, к которым хочу вернуться позднее, но многообразие белковых молекул, требующихся вам, чтобы разобраться в моей писанине и хоть что-то запомнить, должно быть заметно всем.
Внимание вопрос. Уважаемые скептики, неужели вам неочевидно, что изучение механизмов формирования памяти открывает весьма широкие возможности по созданию низкомолекулярных модуляторов (читай – ноотропных препаратов), которые позволят модифицировать её в нужном направлении?
Спасибо за внимание. Продолжение следует.
Комментарии (47)
superhimik
24.04.2016 12:07+1например, с разрушением тех участков мозга, где хранилась та или иная информация.
Rumlin
24.04.2016 12:12т.е. необратимо. Вопрос был вызван популярным сценическим приемом когда персонажу вдруг возвращается память.
superhimik
24.04.2016 12:15+1Обратимая потеря может быть связана с тем, что, например, кровоснабжение определённых участков мозга было заблокировано, и метаболические процессы в нейронах были нарушены и/или синапсы дезорганизованы, отмерли. После восстановления кровоснабжения метаболизм пришёл в норму и амнезия пропала, синапсы образовались заново.
saboteur_kiev
25.04.2016 00:12Интересует, каким образом разрушенные синапсы способно образоваться заново в том же виде (с той же памятью).
Ведь где-то должна храниться память о потерянной памяти? Или как это тогда может работать?superhimik
25.04.2016 03:12такое возможно, если память хранится не в синапсах.
saboteur_kiev
25.04.2016 20:34Если не в синапсах, то где?
Многие говорят, что мозг чрезвычайно гибок и постоянно перестраивается. Но как-то же он должен сохранять воспоминания в процессе перестройки — перекидывать куда-то воспоминания во время обновления клеток? Или как это работает?
Чрезвычайно интересно, как могут в здоровом мозгу лежать воспоминания глубокого детства, которые вспоминаешь только если увидел что-то оттуда. Оно же занимает место/энергию для хранения? Почему организм не уничтожает то, что лежит неиспользуемым годами? Не мешают ли старые воспоминанию усвоению нового?
Можно ли на основании текущих знаний подсчитать, какой объем новой информации нормально запомнить за сутки?
Когда изучаешь что-то новое, пользуешься всякими блокнотиками, рисунками, схемами для улучшения, но все равно приходит момент, когда голова не болит, но очень некомфортно подавать туда новую информацию — это что? Предел биологической активности, или закончилась глюкоза и достаточно просто добавить «шоколада»? Или нужно поспать 20 минут и вперед, или нужно подождать x часов, пока в мозгу вырастут (с биологической скоростью) новые синапсы, не занятые еще воспоминаниями?
Известно, что при проблем в одной функциональностью, вполне может проявиться повышенная активность в другой функциональности. Если повышенный слух у слепых еще можно объяснить просто тренированностью из-за активного использования, то может ли на физическом уровне отсутствие зрения дать дополнительный объем мозга для памяти?
Вопросы еще могу накидать, главное пишите еще — очень интересно.superhimik
26.04.2016 01:40Я бы и рад ответить, но не могу. Мне, как химику, более всего понятен молекулярный уровень происходящего, всё, что выше — это уже не моя епархия.
mindjammer
26.04.2016 12:02Почитайте про импринтирование и кондиционирование. Есть версия, что в момент импринтной уязвимости создаются сильнейшие нейронные связи в мозгу, которые так просто не разрушаются и существую, зачастую, практически всю жизнь человека.
Orcus13
24.04.2016 12:31Как один из вероятных механизмов — происходит восстановление связи.
Нейроны «нерождаются», а синапсы рождаются без проблем. Всякие нейротрофические факторы, (т.е. в-ва запускающие рост нервной ткани) вроде BDNF выделяется клеткой в окружающее пространство. Это отлавливают соседи и давай вперед навстречу формировать синапсы и налаживать связи.
Воздействие на психические рецепторы, зачастую, стимулирует нервную клетку к выработке этого BDNF.
Либо можно пробовать стимулировать BDNF искуственно. Но об этом, как я понимаю, будет дальше.
Mii
24.04.2016 12:24А почему бы памяти не быть суперпозицией всей системы и в корне беспрерывной бескадровой картинкой, где движение это одна и осей. На первый взгляд выглядит даже эффективней чем за каждым нейрончиком следить как за ячейкой RAM
Mii
24.04.2016 12:32могу даже хак подсказать, который примитивными операциями в течении некольких минут автоматически память так и представлят =))
Orcus13
24.04.2016 12:36Про движение вы что-то намудрили. Придется делать структуры верхнего уровня (вроде нейронов фон экономо), иначе движение не сможет нести в себе информацию.
Mii
24.04.2016 12:48Короче) чтобы что-то представить не обязательно это представлять. Представление — это рождающаяся модель и моделей этих тьма. Суть мотивации заключается в том, чтобы заняться неудобным делом, какое-то монотонное действие в уме, которое нужно совершать с какой-то естесственной переодичностью. Типа как будто прям точно знаешь когда повторить. Мозгу это все надоедает и припертый искусственной необходимостью этого действия рождается другая абстракция, где в общем это действие прописанное событиями в прошлом консолидируется в связную единую конструкцию распределенной во времени. а т.к. эта конструкция в памяти существует, то вроде бы гомогенность с ней память автоматически разворачивает как статичный 3д фильм без кадров со всем происходящим, но уже не растянутым во времени. А хз, короче странная фигня) В общем психосоматика от некуда деваться вводит еще одну ось для удобства и оптимизации. И в общем это меня и наталккивает на мысль, что нифига там ячеек нет, это все электрохимическая супепозиция, мб и квантовая в общем это уже за гранью моего понимания
Mii
24.04.2016 12:56Даже не примтивное действие. В общем надо самому себе как бы в будущее посыл какой-то один и тот же отправлять на вкус, и типа как бы когда это будущее настает как будто бы улавливать это письмецо и отправлять еще и еще на определенные промежутки типа вперед во времени) бред но я офигел
Mii
24.04.2016 13:07В общем это забавно становится, память как картинку с кучей измерений скроллить, а там уж насколько буфер позволяет или что там вообще, зависит насколько обширную поверхность можно одновременно воспринимать, но кардинальное отличие от врожденных методов в размахе инсталляции а не джиттерная фрагментарность причин и следствий
Mii
24.04.2016 12:38возможно, но модель представления памяти можно из текущего квантованного чтения начать понимать/видеть как именно что-то типа того, я не уверен что есть на самом деле, но модель взаимодействия с этим функционалом то никто не мешает изменить. Как смотивировать мозг на такое представление я чисто случайно нашел
PS блин, не туда откомментировал как обычно)
Wuzaza
24.04.2016 13:05Ну так задача ноотропов (как, кстати, и большинства медицинских препаратов при лечении хронических заболеваний) не усиление мышления и улучшение памяти, а недопущение дальнейшего их ухудшения.
Поп поводу «модификации» памяти. Если вы имели в виду препараты, после приема которых усиливается запоминание информации пациентом — да такое возможно, даже уже сейчас, но возможно усиление этих свойств при дальнейших исследованиях.
По поводу конкретных манипуляций с воспоминаниями при помощи медпрепаратов (как у Лемма в Футурологическом Конгрессе), я считаю это невозможным, ввиду системности действия препарата. Это как пытаться понять о чем думает человек по его энцефалограмме.superhimik
24.04.2016 13:061) Да, задача у них такая. Но никто не мешает принимать их и здоровым, чтобы улучшить базовый уровень памяти. Проблема – в доказательствах того, что это возможно.
2) Я не очень понимаю, что вы подразумеваете под системным действием препарата. Видимо, имеете в виду системное введение. Если у определённых типов нервных клеток есть определённые клеточные маркеры, отличающие их от остальных клеток, можно использовать их для селективного воздействия.Wuzaza
24.04.2016 15:52Я имел ввиду, что напрямую «закачивать» информацию в мозг с помощью препаратов не выйдет ввиду сложности механизма формирования собственно воспоминания, включающего зрительные, ассоциативные и другие зоны мозга. Поэтому напрямую «скопировать» информацию, как в фантастических произведениях, не получится.
Wuzaza
24.04.2016 16:08Скорее всего никто и не пытался проводить крупные исследования на здоровых людях.
В бытность студенчества на медицинском факультете частенько при подготовке к экзаменам принимали ноотропы и антиоксиданты, при этом получая улучшение усвоения материала. Но скорее это было не «усиление», а восстановление до нормы поврежденных стрессом, перегрузкой, а иногда и интоксикацией нейронов :D
Godless
24.04.2016 13:08Есть еще интересные особенности некоторых людей — запоминают страницами почти дословно с первого прочтения. Правда, с возрастом такая способность слабеет…
Интересный цикл, пожалуйста, продолжайте.
darkAlert
24.04.2016 13:15+1Спасибо, достаточно читабельно написано для людей без химического/биологического образования.
У меня вопрос — если проводить аналогию искусственными нейронными сетями (ИНС), то усиление весов при обучении ИНС аналогично усилению синаптической связи у нейронов (настоящих). Но у ИНС есть также и ослабление весов, а существуют ли подобные механизмы ослабления синаптических связей у настоящих нейронов именно в процессе обучения? И как нейроны понимают, что связь необходимо именно ослабить.superhimik
24.04.2016 13:23Спасибо за вопрос. Имеют, конечно! Явление называется долговременная депрессия (от англ. long-term depression https://en.wikipedia.org/wiki/Long-term_depression), но калькированный перевод мне определённо не нравится. Лучше — долговременное ослабление. Как и долговременная потенциация, относится к разновидностям синаптической пластичности. https://en.wikipedia.org/wiki/Synaptic_plasticity
Как понимают нейроны, что её надо организовать — не знаю, не интересовался ей никогда. Попробуйте вики почитать, да и я сам попробую :-)
Orcus13
24.04.2016 14:00+1Тот редкий случай, когда с Элементов есть ссылка на Хабр (статья про принцип Хебба)
http://elementy.ru/novosti_nauki/431992/Obnaruzhen_novyy_tip_sinapticheskoy_depressii
Red_Lion
24.04.2016 13:16Забавно, но мне всегда рассказывали что:
Ноотропы — стимулируют нейрон работать эффективнее как клетка — быстрее сделать вещества необходимые для обмена информацией.
Психостимуляторы — снижают требования к прохождению сигнала между нейронами — нейрон срабатывает на сигнал меньших уровней.
Насколько это правда?
dydyman
24.04.2016 14:11+1А можете развеять миф о «голографическом» устройстве памяти?
Якобы отдельные воспоминания не хранятся в конкретном участке мозга, а равномерно «размазаны» по всему мозгу (или его коре) подобно интерференционной структуре на голографическом снимке. И удаление одного участка мозга не приведет к потере определенных воспоминаний, а лишь снизит общую четкость памяти. Хотелось бы знать, эта теория имеет отношение к реальности, или очередная псевдонучная ерунда.superhimik
24.04.2016 14:18Вау! Хороший вопрос.
Такой спор вёлся в нейробиологической среде с 50-ых годов прошлого века. По сути, голографическая, а на самом деле она называлась «aggregate field» теория, была предложена Карлом Лешли, выдающимся нейрофизиологом. Но теория синаптической пластичности, о которой идёт речь в моём посте (я просто её не называю так) опровергает «aggregate field», поскольку доказывает, что память формируют конкретные нервные клетки. Особенно это показательно для организмов, в которых число нервных клеток невелико и можно отследить их реакции в эксперименте. Другое дело, что память о разных событиях действительно расположена в разных частях мозга.dydyman
24.04.2016 14:52+1"… поскольку доказывает, что память формируют конкретные нервные клетки"
— А конкретные клетки не могут быть просто «пикселями» интерференционного паттерна, как светочувствительные молекулы на фотопластине, содержащей голограмму?
Читал об этом у Толбота в «Голографической вселенной», и хотя там здорово попахивало эзотерикой, эта теория показалась интересной.
superhimik
24.04.2016 14:55— А конкретные клетки не могут быть просто «пикселями» интерференционного паттерна, как светочувствительные молекулы на фотопластине, содержащей голограмму?
Пока все эксперименты говорят, что не могут.
Pikulus
25.04.2016 03:13В статье сильно не хватает описания того, что вы понимаете под памятью.
superhimik
25.04.2016 03:15моё понимание долговременной памяти не отличается от общепринятого — способность хранить информацию о событиях/фактах/чувствах и т.д., имевших место в прошлом.
Pikulus
25.04.2016 16:59ок. Это важно было упомянуть, что вы пишите именно о долговременной памяти.
Также, на мой взгляд, у препаратов усиливающих переход информации в долговременную память будет сильный побочный эффект в виде неизбирательности занесенной информации. Это явление в психиатрии называется гипермнезией, когда нарушаются процессы забывания, а ведь они очень важны для нормального функционирования психики.
Статья была интересной. Мне понравилось.
Но исходя из названия ожидал более подробного описания как работает память, а именно «краткосрочная», «рабочая», «долгосрочная». Описание разделения долгосрочной на декларативную и имплицитную.
Mii
26.04.2016 02:22Лол. Способность ее не хранить была бы более из ряда вон выходящей фичей в причинно-следственном физическом мире, существуя в нем
superhimik
25.04.2016 17:28Ни разу не слышал о гипермнезии в качестве побочного эффекта фармакотерапии. Не могу сказать ничего определённого, но интуитивно мне кажется, что её развитие маловероятно, так как значимые сигналы вряд ли будут поступать ото всех окружающих раздражителей. Грубо говоря, внимание будет сосредотачиваться не на меню студенческой столовки, а на содержимом конспектов и учебников. Ну и не стоит забывать, что все препараты имеют определённое конечное время жизни в организме.
Что касается более подробного описания, то меня интересуют лишь молекулярные механизмы памяти, так как именно их изучение позволяет оценить возможности фармакологической коррекции. Вторая часть планируется как раз о рабочей памяти, так как полагают, что она модулируется дофамином, уровень которого изменяется под действием обсуждаемых препаратов, а именно — пcиxocтимyляторов.Pikulus
25.04.2016 18:07«Ни разу не слышал о гипермнезии в качестве побочного эффекта фармакотерапии»
ни разу не слышал о улучшении памяти в качестве целенаправленного эффекта фармакотерапии
гипермнезия — один из симптомов маниакального синдрома.
а вот это как побочный эффект терапии антидепрессантами видел (когда депрессия резко переходит в маниакальное состояние)superhimik
25.04.2016 18:41То есть холиномиметики при Альцгеймере не катят?
Pikulus
25.04.2016 19:45так а мы про лекарства от болезней или улучшение нормальной памяти?
superhimik
26.04.2016 01:42Я — об улучшении нормальной памяти. О чём была ваша реплика — так и не понял.
Rumlin
off Интересно с чем связана полная или частичная «потеря памяти» /off
superhimik
Есть ещё фармакологическая амнезия — некоторые лекарства блокируют проведение импульса. Когда концентрация лекарства падает, амнезия проходит.