Данной публикацией мы начинаем серию материалов, посвященных технологиям продления жизни. В этой статье речь пойдет о регенеративной медицине. Это относительно новое направление в сфере здравоохранения. Она позволяет восстанавливать и заменять поврежденные участники живых тканей. В первую очередь она направлена на лечение различных заболеваний, последствий ожогов и травм. Однако в перспективе многие направления этой науки могут привести к существенному продлению жизни обычных людей и борьбе со старостью. 

Возможно, в будущем мы сможем даже полностью заменять изношенные органы на новые. Посмотрим, на каком этапе сейчас находится 3D-печать органов и насколько реально применять её в жизни. 

Немного о технологии

Промышленные 3D-принтеры были разработаны еще в 1984 году (мы уже публиковали серию статей про трехмерную печать на Хабре, прочитать их можно здесь и тут) . Принтер для биопечати отличается в первую очередь материалом или «чернилами». В роли так называемых биочернил (bio-ink) выступают живые клетки или их смесь с гидрогелем, различными частицами.

Основная технология печати живых органов или их частей примерно такая:

1. Создают цифровую модель нужного органа или ткани, используя МРТ и компьютерную томографию. 

2. У пациента берут образцы клеток нужной ткани и помещают их в инкубатор. Брать образцы именно у пациента важно, чтобы организм в будущем не отторгал орган как чужеродный объект. 

3. В инкубаторе клетки делятся и размножаются, увеличивая количество материала для печати — получаются биочернила. 

4. Печатают коллагеновую матрицу — каркас из биоразлагаемых белков, повторяющий форму будущего органа. 

5. На каркасе размещают живые клетки, формируя полноценную живую ткань или орган.

6. Орган стимулируют путем химического или механического воздействия, чтобы он начал работать. 

7. Если получившийся орган внедряют в организм — коллагеновая матрица постепенно растворяется, а живые клетки замещают ее путем деления. 

Клетки не всегда размножаются в инкубаторе. Если это сложные элементы, такие как клетки сердечной мышцы или способные переносить кислород эритроциты, то для их создания используют стволовые клетки. Это такие клетки-предшественницы, способные превратиться во что угодно от нейрона до кости. 

Также не всегда используется коллагеновый каркас: более сложные органы приходится печатать только из живых клеток. Сейчас одна из основных трудностей биопечати — создание мелкососудистой сетки для питания искусственных органов кислородом. 

Потенциал использования

Пока что мы далеки от того, чтобы полноценно использовать 3D-печать для создания донорских органов. Напечатанные органы и ткани активно используют для исследований, а также проверки и испытаний лекарственных препаратов (компания Organovo построила на этом целый бизнес). 

В перспективе использовать печать можно для замены как больных, так и износившихся  органов. Так или иначе, по статистике около 900 000 смертей каждый год можно предотвратить, если появится возможность создавать бесконечное количество органов для трансплантации. 

Кроме того, искусственные органы потенциально гораздо дешевле и доступнее. По данным Национального фонда трансплантации, стоимость пересадки почки превышает 400 000 долларов, причем это далеко не максимум. При этом просто чтобы попасть в лист ожидания донорского органа, пациент должен подтвердить, что может оплатить хотя бы 20% от суммы сразу же. 

Оценки стоимости печати органов расходятся. Считается, что сам принтер для биопечати может стоить 10 000 долларов. Живые ткани уже печатали и на принтерах за 1000 долларах, в то время как стоимость сложных моделей может доходить до 200 000 долларов. Это стоимость для самого аппарата, а не каждого органа в отдельности, однако нужна также оплата выращивания и хранения клеток, операции и других процессов. Однако даже так, особенно после развития технологии и её применения, напечатать орган должно быть гораздо дешевле, чем получать донорский. 

Как эволюционировала 3D печать

Изначально 3D-принтеры не были способны создавать долговечные предметы и использовались только для моделирования. Упрочнению результатов печати способствовали нанокомпозиты, возникшие в 1990-х годах. Тогда в медицинской сфере и задумались над созданием искусственных органов. Вопросом занялся Институт регенеративной медицины, в 1999 году был напечатан первый орган — мочевой пузырь. Причем его использовали, и даже спустя 10 лет после операции орган успешно функционировал. 

В 2002 году напечатали миниатюрную, но работающую почку. В 2003 году использование струйной печати для создания живой ткани было запатентовано — патент US7051654B2 описывает как раз технологию с напылением живых клеток на готовый каркас. Позже появились и другие методы. 

Следующий знаковый биопринтер был создан в 2004 году и позволял создавать более сложные органы. С его помощью можно напечатать ткань даже без каркаса. На основе этой технологии в 2009 году уже упомянутая компания Organova создала стоящий в основе её бизнеса коммерчески доступный принтер. Также эта технология позволила создать кровеносный сосуд. Начались исследования по созданию органов тканей самого разного типа. В 2019 году в Израиле заявили, что смогли напечатать работающее сердце.

Organovo — коммерческое применение биопечати

Исследовательские институты могут делать большие прорывы, но пока технология не имеет коммерческого применения, до её массового использования далеко. Кроме того, у коммерческих компаний может быть больше ресурсов и мотивации для исследований, что также способствует развитию технологии. 

Ведущей в области часто считают уже упомянутую Organovo. В Organovo создают 3D-ткани, которые воспроизводят ключевые аспекты заболеваний. Позже сотрудники на этих моделях идентифицируют те гены, которые отвечают за заболевание. Сейчас компания специализируется на заболеваниях кишечника — ткани этой области, к слову, считаются одними из самых неисследованных в сегменте биопечати. 

В своем годовом отчете компания заявляет, что контролирует ключевой патентный портфель в области 3D-печати и сопутствующих технологий, созданный еще на ранних этапах зарождения направления. Компания зарегистрировала или получила по лицензии более 160 патентов и патентных заявок — они касаются создания структуры тканей, биочернил, применения биопечати и производства органов и тканей. 

Компании даже удалось создать микрососудистые структуры — одно из самых сложных направлений в современной биопечати. Organovo используют собственные биопринтеры NovoGen. Они способны печатать сложные мелкомасштабные модели тканей для изучения в пробирках, а также крупномасштабные ткани для исследований на живых организмах. 

Organovo (по заявлениям из годового отчета) на безвозмездной основе предоставляет свои биопринтеры исследовательским институтам, включая Йельскую медицинскую школу, Институт рака OHSU Knight, Университет Вирджинии. 

Изначально портфель интеллектуальной собственности создавался на основе лицензий, а уже позже компания стала регистрировать свои разработки. Organovo владеет или исключительно лицензирует 32 патента США и 115 — международных. Патенты есть минимум в 13 странах, включая Канаду, Данию, Ирландию, Японию, Китай, Южную Корею, Австралию. Все они так или иначе касаются биопечати. 

В марте 2022-марте 2023 года расходы Organovo на исследования и разработки составили 8,247 млн. долларов, что почти в 3 раза больше, чем на год ранее. Компания увеличила число подаваемых заявок, лицензирует собственные патенты. Например, в 2022 году было заключено соглашение с BICO (CELLINK) и её дочерними компаниями — им будет передан весь основополагающий патентный портфель Organovo. Ранее у компаний был ряд патентных споров. Компания заявляла, что в целом «рассчитывает получить миллионы долларов дохода в 2022-2025 финансовом году от лицензирования своих патентов» и в целом развивает бизнес в этой области. 

Какие органы уже напечатаны

Единственными успешно внедренными органами по сей день остаются мочевые пузыри. Однако в рамках исследований и лабораторий созданы уже гораздо более сложные структуры. 

Кожа

Преимущество кожи в том, что её клетки достаточно хорошо растут в лабораторных условиях, а также нуждаются в относительно меньшем кровоснабжении, проще переносит недостаток питания кислородом. Пересадка кожи важна при лечении обширных ожогов. 

Медицинская школа Уэйк-Фореста создала биопринтер, который может «напылять» новый слой кожи прямо на поверхность ожога. Сначала сканер изучает рану — её глубину и поверхность, а после сверху наносятся клетки. Достаточно покрыть не весь ожог, а всего десятую часть — появившиеся клетки будут активно делиться и восстановят рану самостоятельно. 

Хрящи

В первую очередь речь об ушах и носах, которые могут пострадать, например, в результате ДТП. Силиконовые замены не функциональны и иногда отвергаются организмом. Кроме того, напечатанная версия способна расти вместе с организмом, что важно при детских операциях. В 2015 году в Цюрихе создали технологию для печати человеческого носа за 20 минут. 

В 2021 году стало известно о спонсировании на 2,5 млн. фунтов стерлингов трехлетней исследовательской программы по использованию 3D печати для восстановления хрящей носа и уха из клеток пациентов.

Кровеносные сосуды

Технология создания сосуда важна для всех органов, проблемы возникают в основном с мелкой сосудистой сетью. Также исследуется возможность заменять целые участки поврежденных сосудов, например, для лечения тромбов. Моника Мойя из Ливерморской национальной лаборатории разработала сосуды, которые могут сами прорастать в подлежащие ткани — именно эта технология может позволить печатать сложные по структуре органы. 

Кости 

Биопечать может позволить восстановить позвоночник и суставы. Титановые протезы не справляются с этими задачами и вызывают отторжение организмом. Также сложность состоит в местах перехода от сустава к кости. В университете Суонси разработали технологию создания биопротезов. Чтобы напечатать небольшую кость, нужно всего два часа — можно делать это прямо в операционной. Места прилегания импланта к тканям человека покрываются его же стволовыми клетками. Клетки держатся на специальной матрице, которая постепенно будет заменяться полноценными тканями. 

Почки

У почки очень сложная структура, но в Институте регенеративной медицины смогли создать полноценный работающий орган. Матрицу для клеток пациента создали на основе двумерных срезов, полученных на МРТ. Также в Детском исследовательском институте Мердока и биотехнологической компании Organovo напечатали почки, используя пасту из стволовых клеток.

Сердце

У сердца особые мышечные клетки кардиомиоциты, у которых есть дополнительное свойство автоматизма (способность возбуждаться без внешнего влияния, под воздействием внутренних импульсов) и синхронного сокращения. Институт регенеративной медицины в 2015 году смог разработать жизнеспособные кардиомиоциты. В 2019 году в Израиле создали жизнеспособную копию сердца. Ранее ученым удавалось создать только части этого органа. 

Итоги и перспективы

Выше перечислены не все органы, которые уже печатали или пытались создать, а лишь основные. Проще сказать, в какой области прогресса почти нет — например, это головной мозг. Несмотря на общую успешность технологии, остается масса проблем и вопросов. Это касается как трудностей при создании сложных внутренних органов, так и менее очевидных проблем. Например, до сих пор не до конца ясна безопасность использования стволовых клеток — их избыток, например, может приводить к онкологии. 

Тем не менее, 3D-печать развивается довольно активно. Исследователи прогнозируют, что в связи с необходимостью в сложных испытаниях эта технология вряд ли станет массовой в ближайшее время, но рано или поздно будет использована. Проблема в том, что для проверки успешности и безопасности трансплантации нужно прождать не один год. 

Штаты лидирует в сфере биопечати среди стран, но занимающиеся этим направлением компании есть на всех континентах. В 2019 году мировой рынок биопечати оценивался в 586,13 млн долларов. По прогнозам того времени он достигнет почти 2 млрд долларов уже к 2025 году. Что ж, поживем-увидим. 

Полезное от Онлайн Патент:

→ Бесплатный онлайн-поиск по базам данных Роспатента и Мадридской системы (доступно после регистрации).

→ Как стартапу защитить свою интеллектуальную собственность?

→ Как IT-компаниям сохранить нулевой НДС и попасть в Реестр отечественного ПО

→ Как запатентовать технологию?