В 21 веке мы сталкиваемся с бурным развитием мультидисциплинарных наук, где информационные технологии играют ключевую роль. Одной из привлекающих внимание областей, где эти технологии активно применяются, является хемоинформатика (от анг. chemoinformatics). Определение, данное И.Гастайгером, звучит так, хемоинформатика — это применение методов информатики для решения химических задач [1].

Зачем нужна хемоинформатика?

В настоящее время по данным одной из наиболее крупных химических баз данных PubChem человечеству известно более 100 миллионов органических молекул [2]. Казалось бы очень большое число, однако размер всего химического пространства оценивается в ошеломляющие 10^180 веществ, которые потенциально могут быть синтезированы [3]. Это на сотню порядков больше числа атомов во вселенной. Иметь методы навигации в известных и неизвестных областях химического пространства критически важно, т.к. среди непознанных 10^180 веществ наверняка существует множество полезных соединений — это новые лекарства, красители, агрохимикаты, ароматы для парфюмерии, материалы для электроники и другие важные для людей материалы.

Масштаб даже известной нам части химического пространства требует использования методов анализа больших данных. Это послужило одной из причин возникновения дисциплины на стыке химии и IT - хемоинформатики. Но чем именно занимается хемоинформатика в прикладном смысле? Основные направления приведены на схеме ниже.

1. Предсказание свойств

Существует множество свойств, которые успешно прогнозируются с помощью методов машинного обучения и/или компьютерного моделирования. К ним относятся различные физико-химические параметры (растворимость, липофильность), биологическая активность, реакционная способность и многие другие [4,5,6,7]. В этой статье мы рассмотрим предсказание токсичности ввиду важности этого параметра. Ежегодно синтезируется порядка нескольких миллионов новых веществ, при этом профиль безопасности устанавливается лишь для около 10 тыс. Это значит, что за 1 год мы устанавливаем токсичность соединений, синтезированных всего за 1 день.

Налицо серьезное отставание скорости экспериментальной проверки токсичности новых молекул от скорости их синтеза. Но даже если весь научно-технический потенциал человечества был бы направлен на токсикологическое профилирование для всех новых веществ - смогли бы мы это сделать? Разберем пример. Для регистрации пестицида в США требуется провести порядка 80 тестов на определение токсичности, их суммарная стоимость оценивается более чем в 20 миллионов долларов [8]. Токсичность очень многогранное понятие, которое требует десятков экспериментов. Стоимость некоторых из них в соответствии с данными U.S. Environmental Protection Agency (EPA):

• Острая токсичность (рыбы) 17.000$

• Хроническая токсичность (дафнии) 180.000$

• Канцерогенность (крысы и мыши) 2.100.000$.

В соответствии с приведенными выше данными тотальное экспериментальное определение токсичности для всех новых соединений видится, действительно, мало реалистичным с точки зрения колоссальных затрат ресурсов на эту задачу.

Кроме того, токсичность в большинстве случаев оценивается на лабораторных животных, масштаб использования которых сейчас во всем мире достигает почти 200 миллионов в год [9]. Существует даже серия мультфильмов, посвященная их защите. Особую известность получил кролик Ральф. Этически предпочтительно избегать тестов на животных, что закреплено, например, в регламенте Евросоюза REACH [10].

Современные подходы позволяют создать альтернативные решения, которые на порядки снижают стоимость профилирования, а также не вызывают этических вопросов связанных с проведением опытов на животных — это предсказание токсичности in silico, то есть за счет применения вычислительных технологий. Разумеется, есть определенная ошибка в предсказательном моделировании, однако по меньшей мере это способствует приоритезации исследований и минимизации расхода животных.  Более того – использование этих методов снижает риски для добровольцев, участвующих в клинических испытаниях.

Уже существует ряд цифровых инструментов, позволяющих предсказать токсичность веществ. Среди них ряд методов, разработанных   российскими учеными [11, 12]. С помощью основанной на этих методах цифровой платформе Синтелли можно прогнозировать более 40 параметров токсичности [13].

2. Дизайн веществ и материалов

Существуют инструменты, позволяющие сгенерировать молекулу с заданными свойствами. Этому находится много применений, однако в данной статье мы сосредоточимся на лекарствах. Разработка препарата — это сложный процесс, длительность которого составляет в среднем 10–15 лет, а стоимость может достигать 3-х миллиардов $ [14], однако применение методов хемоинформатики способно ощутимо сократить как временные, так и материальные расходы (рис. 1). R&D департаменты крупных фармацевтических компаний уже не могут существовать без таких специалистов, как хемоинформатик, вычислительный и цифровой химик. Дело в том, что хемоинформатика значительно оптимизирует решение основных задач фармы: поиск активных молекул, определение токсичности, растворимости в воде, проницаемости через клеточную мембрану, метаболизма, взаимодействия с белками плазмы крови и др. Дизайн лекарств с помощью компьютерных технологий (Computer-aided drug design) развивается внушительными темпами и особенно впечатляющими являются следующие 2 примера:

§  Компания Insilico Medicine в 2023 года заявила об успешном прохождении доклинических исследований молекулы INS018-055 для лечения идиопатического легочного фиброза.  Интересно, что с помощью ИИ не только была сгенерирована активная молекула, но и идентифицирована мишень для лечения. К текущему моменту молекула успешно преодолела I фазу клинических исследований, тем самым подтвердив безопасность применения [15]. Продолжается II фаза клинических исследований.

§  В 2020 году британская фармацевтическая компания Exscienta заявила об успешном окончании доклинических исследований молекулы DSP-1181 для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [16].

«Этот год был первым, когда было разработано лекарство с помощью искусственного интеллекта, но к концу десятилетия все новые препараты могут быть созданы с помощью алгоритмов» - Эндрю Хопкинс, генеральный директор Exscienta.

Еще одной привлекающей внимание программой является PASS, разработанная отечественными учеными и позволяющая прогнозировать целый ряд параметров, характеризующих биологическую активность соединений [17, 18]. Также стоит отметить  метод USPEX, который позволяет предсказывать кристаллическую структуру веществ при различных температурах и давлениях, исходя из знания только химического состава материала [19].

3. Идентификация веществ

Данная область связана с обработкой результатов исследования веществ и их смесей физико-химическими методами анализа. Строго говоря, она называется хемометрика и считается производным хемоинформатики. Для наглядности разберем пример (рис. 2). Вы хотите определить есть ли пестициды в почве на дачном участке. Вы собираете почву и отдаете ее в лабораторию, где с ней проводят специальную пробоподготовку и анализируют на приборе (ВЭЖХ-МС). Сначала с помощью хроматографа (ВЭЖХ) смесь веществ разделяется так, что вещества попадают последовательно в следующий блок прибора - масс-спектрометрический детектор. Последний выдает некую информацию о каждом веществе из пробы (масс-спектры). На этом этапе еще нельзя сделать заключение о том, что содержится в почве. Масс-спектры, выданные прибором, нужно проанализировать. В некоторых случаях, для этого достаточно квалифицированного специалиста, однако более эффективным является подход, когда компьютер автономно сравнивает масс-спектры для каждого вещества из вашей пробы с аннотированными масс-спектрами из базы данных (которые, к слову, требует курирования данных хемоинформатиками). Если они совпадают, то вещество идентифицировано. 

Но есть 1 проблема. Базы данных (БД) не всеобъемлющи. Так, одна из самых крупных БД NIST содержит масс-спектры для 350.000 веществ, что составляет 0.2% от числа известных нам молекул (~10^8) [20]. Как следствие, мы наблюдаем поразительную неосведомленность об окружающем нас мире:

v  При анализе бытовой пыли были идентифицированы 33 вещества из 5.000 [21]

v  При анализе сточных вод - 1.2% веществ [22]

Фактически, мы до сих пор толком не знаем, что нас окружает. Однако у человечества есть надежда приблизиться к решению этой задачи. Разработан ряд хемоинформатических инструментов, способствующих идентификации структуры вещества, исходя из масс-спектра [23, 24, 25]. Безусловно, стоит оговориться, что это лишь прогноз и в ряде случаев определить структуру по одному лишь масс-спектру невозможно априори, но тем не менее это полезный инструмент в отсутствие альтернатив. Также существует и обратный подход, который предполагает предсказание масс-спектров и, как следствие, расширение баз данных для сопоставления с анализируемыми образцами. Данную задачу можно решить с помощью методов разработанных российскими учеными, которые позволяют прогнозировать и другие не менее важные для идентификации веществ спектральные данные (ЯМР, ИК) [13].

Есть и другой важный для нас пример — лекарства. Как понять соответствует ли фактический состав препарата заявленному? На практике для решения этой задачи широко применяется метод ИК-спектроскопии. Для экспресс-анализа были разработаны специальные портативные версии ИК-спектрометра весом до 2 кг [26]. Лекарство можно анализировать непосредственно в блистере (недеструктивно), время анализа составляет 5-10 секунд. Но, как и в ранее описанной масс-спектрометрии, полученные ИК-спектры нужно анализировать и здесь приходит на помощь хемометрика. В результате, такая гибридная технология позволяет быстро и эффективно осуществлять контроль качества препаратов на производстве, а также мониторинг фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств, находящихся в обращении.

В заключение, хемоинформатика возникла как ответ на необходимость эффективного анализа огромного объема химических данных, который стал невозможен с использованием исключительно экспериментальных методов из-за их продолжительности, трудоемкости и дороговизны. Несмотря на споры о точности методов in silico, достижения хемоинформатики, особенно в области разработки лекарств, неоспоримы. Ожидается, что в ближайшее время мы увидим множество прорывов в молекулярных науках благодаря применению методов предсказательного моделирования.