Рак – это комплексное заболевание. Раковые клетки не просто «размножаются», они встраиваются в работу организма, как отдельная полноценная система. И не только питаются нашими ресурсами, но и уверенно избегают атак со стороны иммунитета. Вот эта гибридная защита от иммунитета и легла в основу препаратов от аутоиммунных заболеваний.

Гибридная защита

Используя маскировку раковых клеток, ученые защитили клетки, вырабатывающие инсулин, от атак иммунной системы. Это стало прорывом, который прокладывает путь к целенаправленному лечению диабета 1 типа без подавления иммунитета во всем организме.

Было проведено множество исследований, чтобы понять, как рак ускользает от иммунной системы организма. Первоочередно для того, чтобы уничтожать сами раковые клетки. В результате, один из способов, с помощью которых рак скрывается в организме – это способность пораженных клеток прикреплять молекулы сахара к поверхности клеток.

И вот группа исследователей из клиники Майо применила эти знания и хитрый трюк, для разработки метода лечения диабета 1 типа.

Наши результаты показывают, что можно создать бета-клетки, которые не будут вызывать иммунный ответ.

Вирджиния Шапиро, доктор философии, исследователь в области иммунологии и автор-корреспондент исследования.

Маскируя клетки

ST8Sia6 — это фермент, тип белка, задача которого заключается в прикреплении особых молекул сахара, которые также известны как сиаловые кислоты, к поверхности клеток. Он действует внутри зоны «сборки» клеток, а именно как часть аппарата Гольджи. А его действие закладывается еще до того, как белки достигнут поверхности клетки.

Добавляя сиаловые кислоты, ST8Sia6 изменяет то, как клетки воспринимаются иммунной системой. Наличие молекул сахара – своеобразная метка или щит, посылающий сигнал «не атакуйте меня!» определенным иммунным клеткам. Иммунные клетки, считывающие этот щит, используют специальные рецепторы, называемые лектинами иммуноглобулинового типа. Эти лектины, взаимодействуя с сахарами, дают иммунной системе сигнал успокоиться и не атаковать клетку.

Аутоиммунные заболевания и естественные методы защиты

В здоровых тканях этот процесс помогает предотвратить непреднамеренную атаку со стороны иммунной системы. Однако некоторые виды рака продуцируют больше ST8Sia6, чем обычно, что усиливает сигналы «не атакуйте меня!» на поверхности раковых клеток.

Иммунные клетки, такие как Т-лимфоциты, связываются с этими дополнительными сахарами через рецепторы Siglec, которые посылают сигнал «выключения». В результате иммунная система игнорирует или толерантно относится к раковым клеткам, вместо того чтобы уничтожать их.

Экспрессия этого фермента, по сути, «обволакивает» раковые клетки и может помочь защитить аномальную клетку от нормального иммунного ответа. Мы задались вопросом, может ли этот же фермент защитить и нормальную клетку от аномального иммунного ответа.

Вирджиния Шапиро, доктор философии, исследователь в области иммунологии и автор-корреспондент исследования. 

Диабет как аутоиммунное заболевание

При диабете первого типа (СД1) иммунная система ошибочно воспринимает бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, как опасные, и посылает иммунные клетки атаковать и уничтожить их. После гибели бета-клеток организм перестает вырабатывать инсулин, теряя контроль над уровнем сахара в крови.

Исследователи использовали мышей с диабетом без ожирения (NOD), хорошо зарекомендовавшую себя модель человеческого сахарного диабета 1 типа. После чего мышей генетически модифицировали так, чтобы экспрессия ST8Sia6 была специфической для бета-клеток поджелудочной железы.

Экспрессию можно было включать и выключать с помощью антибиотика доксициклина, что позволяло проводить исследования, отслеживая реакцию организма во времени. Так ученые и отслеживали начало диабета по уровню глюкозы в крови. Также анализировались бета-клетки животных, составлялся профиль иммунных клеток и фиксировался масштаб воспалительной реакции с уровнем антител.

Любопытно и то, что аутоиммунные реакции достаточно вредны. И атака на гематоэнцефалический барьер мозга вполне может разогнать симптомы шизофрении.

Первые результаты

Только у 6% генетически модифицированных самок мышей NOD развился диабет, по сравнению с 60% контрольной группы, что соответствует снижению заболеваемости на 90%. Самцы мышей также были защищены, хотя и менее значительно, вероятно, из-за естественных половых различий в мышиных моделях. Исследователи отметили, что у генетически модифицированных мышей бета-клетки сохранялись до старости, в то время как у контрольной группы эти же клетки достаточно быстро разрушались.

Несмотря на нормальный уровень аутоантител и аутореактивных Т-клеток, свидетельствующий об аутоиммунном ответе, у генетически модифицированных мышей не наблюдалось прогрессирующего инсулита, при котором иммунные клетки проникают в островки поджелудочной железы.

Самое главное то, что иммунная защита, обеспечиваемая ST8Sia6, ограничивалась островками поджелудочной железы. В других органах по-прежнему наблюдались признаки аутоиммунного поражения.

Бета-клетки были в безопасности, иммунная система осталась неповрежденной. Мы обнаружили, что этот фермент специфически формирует толерантность к аутоиммунному отторжению бета-клеток, обеспечивая локальную и весьма специфическую защиту от диабета 1 типа.

Ведущий автор исследования, Джастин Чоу, студент программы докторантуры. 

Избирательная точность

Иммунная защита работала на базе локального иммунного окружения, а не полного удаления аутореактивных иммунных клеток. Фермент специфически снижал количество провоспалительных клеток и продукцию IL-12p35, цитокина или химического медиатора, играющего ключевую роль в развитии воспаления. Кроме того, он изменил баланс в островках в пользу регуляторных Т-клеток (Treg), подавляющих воспаление. Выключение экспрессии ST8Sia6 на 20-й неделе сохраняло защиту. А это значит ровно одно: раннего вмешательства было достаточно для индукции длительной иммунной толерантности.

У исследования есть ряд ограничений. Прежде всего, модель мышей NOD не полностью воспроизводит человеческий сахарный диабет первого типа, особенно из-за таких различий, как преимущественное прогрессирование заболевания у самок, которое не наблюдается у людей. Кроме того, эффекты, наблюдаемые в иммунной системе мышей, могут не распространяться напрямую на человека. Кроме того, несмотря на сильную иммунную защиту островков поджелудочной железы, другие аутоиммунные проявления сохранялись, что подчёркивает специфичность защиты, но также и потенциальные пробелы. Кроме того, исследование не в полной мере оценило риски долгосрочного подавления иммунитета, хотя серьёзного системного подавления не наблюдалось.

Однако, несмотря на эти ограничения, исследование открывает целое направление в лечении или даже профилактике сахарного диабета 1 типа посредством локальной модуляции иммунной системы. Этот же принцип способен повысить эффективность трансплантации островковых клеток поджелудочной железы, защищая трансплантированные клетки от иммунной атаки без подавления иммунной системы во всем организме.

Цель — обеспечить возможность трансплантации клеток без необходимости иммуносупрессии. Хотя мы пока находимся на ранней стадии, это исследование может стать шагом к улучшению качества лечения.

Вирджиния Шапиро, доктор философии, исследователь в области иммунологии и автор-корреспондент исследования. 

Из того, что вижу в мире новостей, заметил интересную тенденцию. Все больше материалов касается персонализированной терапии. Методы становятся крайне узкими, буквально хирургическими. Но создают фундамент для постепенного улучшения качества жизни.

Больше материалов из мира технологий, науки и возможностях человека – читайте в сообществе Neural Hack. Подписывайтесь, чтобы не пропускать свежие статьи.