Глия относится к одним из самых интенсивно исследуемых в последнее время клеток нервной системы. В то же время это пока и наименее изученная область нейронауки. Лишь недавно ученые установили связь между развитием болезни Паркинсона и глией кишечника. Еще одно сравнительно свежее исследование показало, что другие глиальные клетки помогают мышам забывать информацию. 

Почему тема глиальных клеток очень популярна именно сейчас, какие виды глии существуют и за что они отвечают, рассказывает научный журналист и главный редактор портала «Нейроновости», член научного комитета премии «Вызов» Алексей Паевский. Специально для нас он кратко изложил историю изучения глии и поделился работами, которые меняют представления о глиальных клетках в нейронауке.

История открытия глии

Глию можно назвать «серым кардиналом» нервной системы. Она составляет половину основной клеточной массы  головного мозга и является едва ли не основным регулятором передачи большинства нервных импульсов — усиляя или ослабляя передачу сигнала между нейронами. При этом, в отличие от нейронов, она  не обладает электрической активностью, но имеет множество функций, которые за последние десятилетия стали более понятными. 

Хотя глиальные клетки увидели и зарисовали позже, чем нейроны, в научном дискурсе они появились даже раньше самого термина «нейрон». Еще в 1846 году физиолог Рудольф Вирхов сформулировал концепцию глиальных клеток. Он выделил в нервной системе две части. Одна из них — проводящая, активная, а вторая — инертная, формообразующая. Этой второй части он и дал названия «глия» от греческого γλοιός — «клей». Считалось, что она скрепляет, подобно клею, нейронную ткань. Термин «нейрон» появился только в 1891 году — то есть почти через полвека после глии. 

Вирхов также был одним из первых, кто зарисовал глию.

Вирхов в своих трудах отмечал, что глия отделяет, например, кровеносные сосуды от нейронной ткани. Это позволило итальянскому ученому Камилло Гольджи заявить, что главная функция глиальных клеток — питание нейронов. Отчасти это верно, но авторитетное мнение затормозило дальнейшее понимание разнообразных функций глии. Первым, кто предположил, что нейроны и глия активно взаимодействуют, был немецкий хирург Карл Людвиг Шлейх — но в 1894 году это открытие оказалось не очень своевременным, и его догадки не получили развитие. 

Камилло Гольджи, «отец» окрашивания нейронов с помощью серебра, кстати, тоже рисовал глию. На его изображениях можно увидеть увидеть разные типы глиальных клеток: олигодендроциты, звездчатые астроциты, астроглиальную сеть, а еще гематоэнцефалический барьер — астроциты, соединенные с сосудами мозга. Впрочем, атрибутировали все эти рисунки гораздо позже... Подробнее расскажем о них дальше.

Как глия эволюционировала

В ходе эволюции глия появляется почти одновременно с нервной системой. Впервые глиальные клетки, судя по всему, развились у плоских червей. По крайней мере у двух видов, Fasciola hepatica и Notoplana acticola, в ганглиях наряду с нейронами есть особые поддерживающие клетки, которые можно рассматривать как примитивную глию. Некоторые из них не просто «держат форму», но и питают нейроны.

У самой изученной нервной системы, у нематоды Caenorhabditis elegans, 50 глиальных клеток эктодермального происхождения и 6 — мезодермального. У этого червя функции глии уже сложнее — например, глиальные клетки образуют вместе с отростками нейронов сенсорные органы, участвуют в развитии и морфогенезе нейронов и поддерживают функционирование синапсов. 

Интересно, что нематода, в отличие от нас, может жить без глиальных клеток. Хотя при этом она будет испытывать много морфологических, сенсорных и поведенческих дефектов.  

Еще сложнее глия устроена у кольчатых червей. У медицинской пиявки каждый из 21 ганглия включает 10 глиальных клеток. 2 формируют обкладку аксонов, 6 — окружают тела нейронов и еще 2 гигантские глиальные клетки, тела которых достигают 100 мкм в диаметре, располагаются в сердцевине ганглия. Разные типы глии у пиявки обеспечивают иммунную защиту в ганглиях в ответ на повреждения тела, играют гомеостатическую роль и выполняют множество других функций. Подробнее об эволюции глии у беспозвоночных — от плоских червей до насекомых — здесь. 

Можно отметить, что с усложнением организации нервной ткани соотношение нейронов и глиальных клеток становится примерно одинаковым. Например, у нематоды глия составляет менее 10% от нейронов, у лягушек — чуть больше 20%, у мышей — около 60%. Однако есть и исключения: отношение количества клеток глии к числу нейронов у некоторых брюхоногих моллюсков выше, чем у грызунов и кошек. 

Как показали исследования двух последний десятилетий, у человека соотношение глии к нейронам — 0,99 к 1. В нашем мозге 84 млрд ± 9 млрд глиальных клеток и 86 ± 8 млрд нейронов. 

В разных участках человеческого мозга соотношение числа глиальных клеток и нейронов различается. В коре глии и нейронов — около 4 к 1, в мозжечке наоборот — примерно 1 к 4. 

Любопытно, что на уровне нейронов отличия между человеком и другими млекопитающими — например, макакой-резус — минимальные. При этом у нас гораздо больше разных типов тех глиальных клеток, которые называются астроциты. Поэтому можно услышать мнение, что эволюционные преобразования нервной ткани сильнее всего отразились именно на глии. Больше про эволюцию глии у позвоночных животных можно почитать в этой статье. 

Место глии в периферической нервной системе

Впервые специальные клетки, которые «обволакивают» нейроны в периферической нервной системе, увидел и зарисовал автор клеточной теории Теодор Шванн. Благодаря этому они получили название шванновские клетки. Оболочку, которую они образуют, накручиваясь на аксон нейрона, называют миелиновой. Ее можно сравнить с изоляцией на проводах, которая еще и ускоряет проведение нервного импульса.

Описывая периферическую НС, в учебниках зачастую упоминают только шванновские клетки. Но на самом деле периферическая нервная система гораздо богаче: даже тех же шванновских клеток существует три типа. А есть еще мантийные глиоциты и глия кишечника. Расскажем о них подробнее.  

Шванновские клетки

Как мы отметили выше, есть три типа шванновских клеток. И только один из них миелинизирует аксон. 

Если аксон периферического нейрона толще микрометра, то он миелинизирован шванновской клеткой. Если тоньше — пучки аксонов обволакиваются  немиелинизированной шванновской клеткой. Отдельный третий тип шванновских клеток оборачивает аксональную терминаль, которая образует нервно-мышечный синапс. 

Между миелиновым волокном шванновских клеток есть перехваты Ранвье, или узлы Ранвье, — они позволяют быстрее проводить нервный импульс. Еще в 1939 году американский нейробиолог японского происхождения Ичиджи Тасаки выяснил, что в перехватах Ранвье находится множество ионных каналов, которые ускоряют нервные сигналы. 

Скорость проведения импульсов в миелинизированных и немиелинизированных волокнах различается примерно в сотню раз. По волокну без миелинизации сигнал бежит со скоростью 1–2 м/с, а с ней достигает 300 м/с.

До недавнего времени считалось, что перехваты Ранвье есть только у млекопитающих, но ученые нашли их еще у двух животных — большой креветки и гигантского дождевого червя. 

Другое исследование последних лет, которое изменило наше представление о шванновских клетках, было опубликовано в Science. Авторы работы выяснили — есть еще один тип этих клеток, они находятся на окончании периферических волокон и сами по себе выступают болевыми рецепторами. Примерно 10% боли, которую ощущали испытуемые мыши, возникало в этих клетках. 

Кишечная глия

Эта глия выполняет многие функции в работе кишечника, в том числе отвечает за перистальтику. Глиальные клетки выступают связующим звеном между моторными и сенсорными нейронами кишечника. 

В последнее время появляется все больше работ, которые открывают неожиданные факты о кишечной нервной системе. Например, исследователи из Мичиганского университета США установили — эта система настолько независима, что кишечник сам мог бы справиться со своими повседневными «обязанностями», даже если бы оказался не связан с центральной нервной системой. И одну из главных ролей в этой самоорганизации играют как раз глиальные клетки.

Мантийные глиоциты

Мантийные глиоциты, они же сателлитные клетки, они же амфициты, — пока что малоизученные клетки. Это аналоги астроцитов во всех ганглиях периферической нервной системы.

Предполагается, что мантийные глиоциты могут создавать преграды для распространения вируса герпеса от инфицированных нейронов к неинфицированным. Если эта преграда рушится, то инфекция распространяется шире.

Что делает глия в развивающемся мозге

Когда наш мозг только формируется, в нем появляются клетки радиальной глии. Это направляющая струна, по которой возникающие из стволовых клеток нейроны двигаются, занимая свое место. 

Если взять мозг взрослого человека, то радиальную глию там уже не найти, кроме двух мест: мозжечка и сетчатки. Раньше считалось, что вся остальная глия превращается либо в нейроны, либо в астроциты, либо в олигодендроциты. Однако выяснилось, что все сложнее: эта глия может превращаться и в предшественников нейронов и олигодендроцитов, и в непосредственных предков нейронов.

Остановимся подробнее на двух случаях, когда радиальная глия остается в мозге и начинает выполнять другие функции.

Мюллеровская глия

В сетчатке радиальная глия превращается в мюллеровскую глию. Там у нее есть две функции. Первая — дополнительная связь между биполярными и ганглионарными клетками. Кроме того, мюллеровская глия работает как световод — помогает проводить свет в палочки и колбочки, которые находятся на самом дне сетчатки.

Бергманновская глия

Это радиальная глия, которая остается в мозжечке. Ее еще называют радиальными эпителиальными клетками и эпителиальными клетками Гольджи.

Бергманновская глия очень плотно связана с самыми большими клетками мозжечка — клетками Пуркинье. Она направляет гранулярные нейроны, а когда клетки Пуркинье гибнут — замещает их, образуя глиальный рубец, который не позволяет освободившемуся пространству схлопнуться. 

Глия в центральной нервной системе

Обычно принято считать, что в центральной нервной системе три основных типа глии:

• астроциты;

• олигодендроциты;

• микроглия. 

Астроциты и олигодендроциты еще называют макроглией. Несмотря на свою несхожесть, и астроциты, и олигодендроциты, и нейроны образуются из одного наружного зародышевого листка — из эктодермы. Клетки же микроглии формируются из мезодермы — среднего зародышевого листка. 

С 1980-х годов в ЦНС выделили еще один тип глиальных клеток, совершенно не похожий на другие, — эпендимоциты, нечто среднее между глией и эпителием.

Астроциты

Самый распространенный, известный и изученный тип глии в ЦНС. При этом каждый год ученые открывают все новые и новые свойства астроцитов.

«Астроцит» в переводе с греческого значит «звездчатая клетка». Такое название этому типу глии в 1893 году дал венгерский ученый Михай Ленхошек. На всех ранних рисунках астроциты изображены именно как звездчатые, но еще Ленхошек говорил, что есть три вида: звездчатые, паукообразные и губчатые. Причем наиболее распространенные — именно последние. 

Какие функции астроцитов удалось определить на сегодня:

• структура — астроциты своей губчатой структурой придают пространственное 3D-расположение нейронам; 

• питание — питают нейроны гликогеном, лактатом;

• выступают сенсорами глюкозы в пространстве вне глии и в крови;

• регулируют передачу импульсов от одного нейрона к другому;

• регулируют концентрацию ионов во внеклеточном пространстве;

• выступают одним из главных компонентов гемато-энцефалического барьера;

• поддерживают работу сосудов;

• стимулируют миелинизацию;

• помогают восстановлению после травм;

• взаимодействуют с микроглией;

• влияют на циркадные ритмы;

• контролируют процесс дыхания.

И это еще далеко не все функции астроцитов, которые открыли ученые. Расскажем про самые важные из них подробнее.

Исследование 2010 года показало, что астроциты ствола мозга реагируют на pH и активируют хемочувствительные нейроны ствола, управляющие дыханием. То есть они контролируют, как мы дышим.

Открытие 2023 года сильно изменило представление об астроцитах. Оказалось, что некоторые из них могут выделять глутамат — самый распространеный нейромедиатор. Благодаря этому исследованию удалось обнаружить, что между астроцитами и нейронами есть нейромедиаторное общение. Также астроциты с помощью глутамата общаются друг с другом. 

С 2009 года стало известно, что астроциты играют одну из ключевых ролей в передаче нервного импульса с одного нейрона на другой. Именно астроцит регулирует, насколько сильной будет синаптическая передача. Он может охватывать до сотен тысяч синапсов и соединять совершенно не связанные друг с другом нейроны. Это открытие показало, что сложность связей в мозге гораздо выше, чем предполагалось ранее. 

А еще есть отдельные типы астроцитов, которые называются питуицитами, — они находятся в нейрогипофизе и контролируют его работу. То есть эндокринная система тоже связана с астроцитами.

Олигодендроциты

Олигодендроциты выполняют в ЦНС роль изоляторов — как клетки Шванна в периферической НС. Их открыли в начале 1920-х годов американец Уайлдер Пенфилд и испанец Пио дель Рио-Ортега, ученики Сантьяго Рамон-и-Кахаля.

С греческого языка «олигодендроциты» переводятся как «клетки с несколькими ветвями». Ядро олигодендроцита «живет» само по себе, а аксоны олигодендроцит миелинизирует с помощью ветвей-отростков. При этом каждый олигодендроцит в среднем оборачивает ветвями около 30, а иногда и до 60 нейронов. 

Олигодендроциты в последнее время тоже удивляют необычными свойствами — например, они могут быть для аксонов «ресторанами быстрого питания». Осенью этого года в Natural Neuroscience появилось интересное исследование: авторы работы выяснили, что олигодендроциты не только изолируют аксоны для ускорения импульсов, но и при необходимости питают их — обеспечивают быстрой глюкозой. 

Олигодендроциты — клетки, которые часто гибнут. Однако, в отличие от нейронов, в мозге у них есть предшественники. В 2021 году удалось открыть вещество фракталки́н, которое стимулирует регенерацию олигодендроцитов. 

В ЦНС есть также загадочный тип глии, который иногда называют предшественником олигодендроцитов, — NG2-глия. Эти клетки открыли в конце прошлого века. Ученые выяснили, что они могут превращаться в олигодендроциты, — однако это не главная их способность. 

NG2-глия — единственные глиальные клетки, не проявляющие электрической активности, которые образуют синапсы с нейронами. Они могут общаться с ними разными способами.

1. Умеют образовывать синапсы с нейронами напрямую, причем двух типов: ГАМКергические и глутаматные.

2. Могут дополнительно сверху присоединяться к всему синапсу.

3. Способны целиком охватывать аксон и работать почти как олигодендроцит.

4. Могут работать с нейромедиаторами из внеклеточной среды.

Микроглия

Микроглия — это «сборщик мусора» в мозге, который помогает бороться с инфекциями, включает при необходимости химическую «сирену», призывая на помощью иммунные клетки, переключает связи с поврежденных нейронов на уцелевшие и выполняет еще много других полезных функций. 

Клетки микроглии впервые в 1920-х годах описал Пио дель Рио-Ортега, поэтому их иногда еще называют клетками Ортеги (Гортеги). Микроглия представляет собой совокупность мелких удлиненных звездчатых клеток (микроглиоцитов) с плотной цитоплазмой и сравнительно короткими ветвящимися отростками. Они, как правило, располагаются вдоль капилляров центральной нервной системы.

Микроглиальные клетки, рассеянные по всей ЦНС и способные к самообновлению, в зависимости от выполняемых ими функций, пребывают в двух состояниях. У спокойной микроглии тело клетки чаще продолговатой формы. В активированном состоянии они приобретают амебоидный вид, напоминая макрофаги.

Интересный факт: в Советском Союзе микроглию независимо от Ортеги в 1930-х годах открыл профессор Вячеслав Белецкий — он выявил ее с помощью своего собственного метода. 

У микроглии очень много разных функций. Основная — фагоцитоз. Она «съедает» отходы клеточной жизнедеятельности, липиды и апоптозные тельца в невоспаленном состоянии, а также воспалившиеся участки, атакованные вирусами и бактериями. Кроме того, восстанавливает сосуды, «кормит» нейроны, регулирует меланогенез и превращение NG2-глии в олигодендроциты. Недавно также выяснилось, что микроглия индуцирует нейрогенез в гиппокампе и желудочках. 

По микроглии тоже есть несколько интересных исследований последних лет. В 2020 году была опубликована работа, которая показала, что микроглия влияет на процесс забывания у мышей. Экспериментаторы помещали мышку в место, где ее били током пять дней подряд. После этого, вновь попадая туда, она замирала в ожидании боли. Однако через 35 дней, когда мышь возвращали в место с током, она уже не помнила, что ей там было больно. 

Если же у мыши предварительно с помощью дифтерийного токсина убить микроглию, то через 35 дней она по-прежнему будет все помнить. Это говорит о том, что микроглия помогает стирать кратковременную память, которая не перезаписалась в долговременной. 

Еще одно исследование микроглии у мышей показало, что она различается в мужском и женском организмах. Мужская микроглия более легко активируется, становясь похожей на макрофага, быстрее бросается на врага и быстрее гибнет. Женская сначала «думает».

Какие еще есть глиальные клетки

Нельзя не упомянуть эпендимоциты — клетки глии, которые работают в спинном мозге и в желудочке. Выполняют они функцию и микроглиальную, и астроцитарную. Кроме того, существуют танициты — эпендимные клетки, выстилающие дно третьего желудочка мозга. Они участвуют в обмене веществ между кровотоком и спинномозговой жидкостью.

Как глии общаются друг с другом и нейронами

Есть огромное количество вариантов взаимодействия всех этих элементов мозга друг с другом. Кроме синапсов, которые образует NG2-глия, разные способы общения есть и у астроцитов, и у олигодендроцитов, и эпендимальных клеток. Например, щелевой контакт — прямое слияние мембран двух клеток — и образование глиального синцития.

В мозге все связано со всем. Именно поэтому в 2021 году два, вероятно, ведущих глиальных специалиста мира, Алексей Верхатский и Алексей Семьянов, выпустили программную статью в Trends in Neurosciences. В ней они предложили, по сути, новую парадигму нейронаук, парадигму «активной среды мозга».

Большинство нейроученых представляют мозг как совокупность нейронов. С другой стороны, есть те, кто занимаются глией и говорят, что главные — астроциты. При этом, как отмечают Верхатский и Семьянов, любой участок мозга — активная среда, вклад вносит все: сосуды, внеклеточные матрицы, все глиальные клетки, нейроны, нейрон-глиальные, глиа-глиальные и глиально-сосудистые взаимодействия и так далее. 

Сбои в работе глии

Если глия работает неправильно, может возникнуть любая из большого количества болезней:

• опухоли — например, мультиформная глобластома, когда глиальные клетки не дифференцируются, а становятся раковыми; этот вид опухоли почти не лечится;

• рассеянный склероз — заболевание, при котором истончается миелиновая оболочка и на ней образуются глиальные шрамы;

• болезнь Альцгеймера;

• болезни, развивающиеся в ЦНС;

• хронические боли;

• эпилепсия.

***

Эта статья основана на лекции Алексея Паевского, которую он прочитал в Федеральном центре мозга и нейротехнологий. Посмотреть запись выступления можно здесь.