1. Введение.
Все более широкое распространение нейродегенеративных заболеваний является актуальной проблемой нашего общества. Наибольшее распространение получила болезнь Альцгеймера(БА). В настоящее время число больных с диагностированным заболеванием по данным всемирной организации здравоохранения превышает 60 млн. и данное заболевание вышло на 5 место в общем рейтинге причин смертности. Можно сказать, что число 60 миллионов в абсолютном значении не сильно велико, и составляет всего 0,86% от всей численности населения, но проблему представляет все ускоряющийся ежегодный прирост заболевших и прогнозы демографов о предстоящем неуклонном старении населения в развитых странах, так-как пожилой возраст является ключевым фактором развития БА. Нахождение причин данного заболевания – ключевая задача мировой нейробиологии. Несмотря на вековую историю исследований, пока значительного прогресса добиться не удалось. В данной статье я предлагаю новую гипотезу, которая может помочь в обнаружении причин развития БА. Основу гипотезы составляет понимание о различной нейроэффективности мозга у людей, что и приводит к разному времени проявления болезни Альцгеймера.
2. Болезнь Альцгеймера, в чем причина?
Рассмотрим более подробно то, что удалось выяснить про БА к настоящему времени. Достоверно известно, что возраст является ключевой причиной возникновения БА. После 65 лет вероятность проявления симптоматики равна 10-12% после 85 лет – 40-50% соответственно.
Других достоверных фактов о возможных причинах нет. Есть только наборы гипотез. Многолетние исследования различных гипотез развития болезни не дали окончательного ответа. Отметим среди них бета – амилоидную гипотезу, тау-гипотезу, холинэнергическую гипотезу. Ни одна из них не получила окончательного подтверждения и во многом сейчас являются не состоятельными. Рассматривать их мы не будем, так-как этому посвящены тысячи экспериментальных работ и обзоров, доступных для прочтения.
3. Особенности строения и функционирования мозга, важные для понимания БА.
3.1 Мозг. Развитие.
Рассмотрим основное место действия и развития заболевания – мозг человека. Ряд его особенностей, важных для понимания возможного развития БА. Масса среднего мозга человека составляет 1420 грамм, что достаточно много относительно среднего веса тела. Мозг содержит около 80-90 млрд. нейронов и примерно столько же не нейрональных клеток, представленных в основном глиальными клетками.
С рождения у человека заложено определенное число нейрональных клеток, число которых после рождения изменяется не значительно за счет малых очагов нейрогенеза в локальных участках. При взрослении способность к нейрогенезу снижается и можно говорить, что значительно выраженного нейрогенеза во взрослом мозге нет. Этот факт можно объяснять с точки зрения эволюционной разумности. Было бы странно, что в сформировавшихся нейронных сетях, которые определяют память, мышление, психологические реакции и достаточно хорошо структурированы вдруг появляются элементы и очаги хаоса, с новообразованными клетками, с прорастающими отростками, которые нарушают целостность уже существующих нейрональных сетей. Такое можно представить в локальных образованиях, малых зонах, но не в рамках всего неокортекса.
Масса мозга при рождении составляет в среднем около 350грамм. Именно такой размер мозга сформировался эволюционно как баланс между размером и возможностями организма женщины к успешному разрешению родов. В тоже время мозг человека при рождении совершенно не развит, хотя и содержит уже практически все нейроны, которые будут и во взрослом возрасте.
Масса мозга быстро увеличивается до 7 лет, достигая средней величины 1270 грамм. Особенно быстро это происходит в первый год. Вес мозга утраивается, достигая величины 1050грамм. (рис. 1)
Что же происходит с мозгом в это время, если число клеток значительно не изменяется. У нейронов появляются и развиваются отростки дендриты и аксон (рисунок 2.). Можно увидеть, сколь значительны эти изменения.
Параллельно с вышеописанным процессом масса мозга увеличивается за счет процесса миелинизации (рис.3). Этот процесс необходим для изолирования отростков - аксонов нейронов специальной миелиновой оболочкой для увеличения изоляции и ускорения проведения импульсов через перехваты Ранвье. Для эффективного проведения импульса нужна хорошая изоляция аксона. https://www.youtube.com/watch?v=5V7RZwDpmXE
Можно видеть, что к возрасту года значительное число волокон уже миелинизировано, но в тоже время сам процесс продолжается значительно дольше, но с меньшей скоростью. (White matter myelination during early infancy is linked to spatial gradients and myelin content at birth Nature Communications volume 13, Article number: 997 (2022))
Во время и после завершения процесса отрастания отростков начинаются формироваться контакты между отростками отдельных нейронов. Изначально число таких контактов значительно. Наблюдается отсутствие какой-либо архитектуры в этих соединениях. Спустя время и в процессе обучения различным навыкам и адаптации к внешней среде происходит кластеризация сигнальных путей и сетей синаптических контактов. Было показано, что чем выше структурированность и организованность данных сетей контактов, тем выше IQ (рис.4). Структурные особенности организации мозга, являются основным отличием между различными индивидами.
Попробуем оценить размеры сетей в мозге человека. Основное отличие мозга млекопитающих и человека от мозга других животных заключается в развитом неокортексе, число нейронов в котором составляет около 14-16 млрд. клеток. Подобнее рассмотрим неокортекс. Как известно он отвечает за основные проявления высшей нервной деятельности и более всего повреждается при развитии БА. Неокортекс имеет особую складчатую структуру, образующую извилины и борозды. Борозды делят неокортекс на ряд выраженных структур на своей поверхности. К примеру, можно выделить зрительную кору или первичную слуховую кору. Структура неокортекса имеет шесть ярко выраженных слоев. Важным является то, что существует дифференцировка в нейронах в зависимости от принадлежности к тому или иному слою. Пирамидальные нейроны 2 и 3 слоя проецируют свои аксоны по неокортексу. Нейроны 4 – го слоя получают внешние сигналы, а нейроны 5 и 6-го слоев имеют связь с частями мозга за пределами неокортекса: таламусе, стволе мозга и т.д.
В процессе формирования отростков и на протяжении последующей жизни между ними образуются синаптические контакты. В среднем можно оценить число контактов на один нейрон неокортекса от 20 до 50 тысяч. Соответственно порядок величины контактов для формирования нейрональных сетей неокортекса составляет 15*109 3104(5*104) = 45*1013(75*1013). Огромное число, если рассмотреть число возможных комбинаций, представив систему в виде графа, где отдельные нейроны – узлы, а связи между отростками – ребрами, то можно понять, почему важным становится архитектоника и структура взаимосвязей, для уменьшения активации соседних узлов и уменьшения числа пересечений при формировании воспоминаний.
Видится возможным, что хранение и обработка информации может происходить по принципу формирования матрицы LDPC кода. Когда обход определенных узлов графа с различными весами в различных отделах неокортекса определяет то или иное воспоминание. Чем больше узлов задействовано при одном и той же глубине воспоминания, тем ниже эффективность использования нейрональной сети контактов. Чем более разреженные матрицы контактов формируются при запоминании и мышлении, тем более эффективно работает мозг. Так-как для одного и того же действия активируется меньшее число клеток.
3.2 Нейроэффективность.
Теперь стоит ввести понятие нейроэффективности. В силу того, что устройство нейрональных сетей у каждого человека строго индивидуально и не повторяется, то трудной, практически не выполнимой становится задача прямого сравнения эффективности мозга у разных индивидуумов для решения того или иного класса задач.
В тоже время, если представить, что решение любых задач требует определенного уровня нейрональной активности сетей в мозге, сопровождаемой затратами энергии, то можно ввести понятие энергетической эффективности. Число, выражаемое в ккал/функционально действие. Понятно, что мгновенное значение этого параметра для одного действия определить не удастся. В тоже время воспользуемся усреднением. Необходимо взять набор задач, которые сравниваемые испытуемые могут выполнять длительное время, к примеру 1-1,5 часа и измерить количество потребленной энергии мозга в энергетических эквивалентах. В качестве энергетических эквивалентов могут выступать глюкоза и кетоновые тела, как основные метаболит мозга. Можно сказать, что нам повезло в создании нашей системы оценки, потому как есть магистральные сосуды, которые питают 80 % мозга – сонные артерии, через которые кровь поступает и внутренние яремные вены, через которые кровь оттекает. Нам необходимо измерять уровень глюкозы в сонной артерии и яремной вене и измерять объемный кровоток. Перемножив градиент концентрации на объем, мы сможем рассчитать количество потребленных мозгом энергетических эквивалентов. Чем меньше энергии употребиться для выполнения набора действий (например тест IQ), тем более нейроэффективен мозг испытуемого. Для первоначальных экспериментов можно и упростить задачу. Так-как конечным продуктом энергетических метаболических превращений является углекислота и вода, то измерив выделение углекислого газа испытуемым до экспериментальной работы, и взяв его за базовый уровень, можно измерить объем выделяемой углекислоты за период испытаний и по разнице с базовым уровнем вычислить эффективность в кол-во CO2(моль)/ функционально действие. Чем меньше выделиться углекислоты в процессе работы, тем более эффективен мозг испытуемого.
Сравнение нейроэффективности процессов в мозге важно для оценки возможного времени жизни мозга. Так-как любая метаболическая активность изнашивает клетки, то можно сказать, что чем более эффективно работают нейроны в сложившихся нейронных сетях конкретного мозга, тем ниже будет скорость старения нейронов и всего мозга в целом.
Стоит отметить важный факт, что при ряде заболеваний в принципе не формируется эффективных сетей нейрональных контактов. Примером с хорошо выраженными эффектами плохо структурированных нейрональных сетей являются пациенты с синдромом Дауна ( White matter microstructure in school-age children with down syndrome. Dev Cogn Neurosci . 2025 Jun:73:101540. doi: 10.1016/j.dcn.2025.101540. Epub 2025 Mar 1.) Altered neuronal network activity and connectivity in human Down Syndrome excitatory cortical neurons.
Важная для рассмотрения в отношении БА особенность мозга – пластичность. Этот факт хорошо изучен. Особенно в части функциональной и структурной перестройки мозга при различных повреждениях. Значительные повреждения какой-либо части мозга приводят к тому, что соседние участки замещают функции поврежденного участка.(рис.5)
Подводя итог можно сказать следующее:
1. Число нейронов неокортекса определено с рождения и значительно не изменяется в течение жизни.
2. Мозг различных людей имеет различную архитектуру сетей нейрональных контактов. С разной эффективностью. При различных патологиях мозга, к примеру при синдроме Дауна сильно снижается структурированность.
3. Мозг обладает пластичностью. При повреждении отдельных клеток, соседние могут включаться в работу, замещая поврежденные.
4. Новая гипотеза причин развития болезни Альцгеймера.
После рождения у человека заложено генетически определенное число нейронов. В процессе развития формируются нейрональные сети различной эффективности. Во время жизни клетки мозга изнашиваются и стареют, чем ниже эффективность их работы, тем быстрее стареют. С возрастом часть из них начинает погибать, тогда соседние клетки берут их функции на себя и в силу увеличивающейся нагрузки также быстро гибнут. Следующие берут функции на себя и также гибнут. Запускается механизм положительной обратной связи.
Какие же факты можно положить в основу этой гипотезы? Рассмотрим первое положение об уровне нейроэффективности. Известно, что у людей с синдромом Дауна низкая структурированность связей в мозге и соответственно низкая эффективность. С развитием современной медицины они стали жить дольше и что же мы можем наблюдать. К 40 годам у всех людей с синдромом Дауна наблюдаются в мозге изменения, характерные для БА.
Влияние пластичности и возникновении ПОС можно оценить на основе того факта, что при возникновении каких-либо нарушений, приводяших к необходимости изменяться связям в мозге ускоряется развитие БА. (Luigi Ferrucci, Alan B. Zonderman, Susan M. Resnick, Richard J. O’Brien, E. Jeffrey Metter. Hearing Loss and Incident Dementia (англ.) // Archives of Neurology.
Shih-Chang Hung, Kuan-Fu Liao, Chih-Hsin Muo, Shih-Wei Lai, Chia-Wei Chang. Hearing Loss is Associated With Risk of Alzheimer’s Disease: A Case-Control Study in Older People // Journal of Epidemiology. — 2015-08-05. — Т. 25, вып. 8. — С. 517—521.
Frank R. Lin, Lisa M. Wruck, David Knopman, Thomas H. Mosley, Josef Coresh. Hearing Impairment and Cognitive Decline: A Pilot Study Conducted Within the Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study (англ.) // American Journal of Epidemiology. — 2015-05-01. — Vol. 181, iss. 9. — P. 680—690 )
5. Что же такое болезнь Альцгеймера?
Естественная сильно ускоренная гибель клеток, преждевременно состарившихся в результате малой нейрональной эффективности мозга.
6. Методы ранней диагностики болезни Альцгеймера.
Необходимо оценивать нейрональную эффективность мозга на протяжении жизни. Также можно оценивать степень структурированности нейрональных связей в неокортексе в зависимости от возраста.