О плюсах карантина: дописал трудную главу об уязвимости к зависимостям (addiction vulnerability) для будущей книги. Изучил актуальную информацию и наиболее интересные исследования о генетических, эпигенетических, эндофенотипических, социально-средовых факторах риска, постарался изложить все это как можно более доступно (но без заклинаний типа DRD2 и ?FosB не обошлось).
Ко мне на прием записалась красивая, стройная женщина.
– Я люблю пиво. Я пью только пиво. В Греции, Италии, Франции или где-то еще могу пить и вино тоже. Но люблю я пиво. Холодное. Нефильтрованное. Я выпиваю десять бутылок в день. Это моя доза. Так я живу уже несколько лет. Это, можно сказать, мой стиль жизни.
– В чем же проблема?
– Лицо! – сказала она. – Посмотрите на мое лицо. Оно изменилось. Я ведь не слепая! Мне важно быть красивой. Я всегда была красивой. Я была звездой любой компании. Но лицо стало меняться. Когда мой косметолог сказал, что дело в алкоголе, я устроила скандал. Когда мне это сказали и другие косметологи, и мануальщик, и лучшая подруга, я была вынуждена признаться себе: я много, очень много пью, они правы. Я, все же, убедила себя, что это не такая уж сильная проблема. Решила, что буду пить не десять, а шесть бутылок в день. И у меня не получилось! Хорошо, сказала я себе, давай сначала перейдем с десяти на восемь. У меня и это не получилось! А выпивать двенадцать или шестнадцать бутылок вместо законных десяти нет-нет да получается. Причем все чаще и чаще. Поймите правильно: речь сейчас даже не о том, чтобы бросить насовсем – меня от одной этой мысли охватывает ужас. Речь о том, что я ни разу не смогла пить меньше десяти бутылок. Я вижу, что все слишком далеко зашло. Я не понимаю, почему именно у меня так! Да, дедушка пил и умер от этого, но неужели дело в этом? Неужели дело в его поганых генах? Почему именно я?
– Вы сказали, что любите пиво. Любить – это что-то нормальное, что-то личное и ценное. Это как выбор, как предпочтение, а не как проблема.
– Это зависимость. Это болезнь! Я алкоголичка, я прекрасно это понимаю. Я думала, что люблю пиво, но когда попыталась просто снизить дозу на пару бутылок, меня охватила паника, злость, я стала разбивать тарелки и крушить все. Ударила консьержа. Поссорилась с мужем, сыном и мамой. Это ненормально! Конечно же, это зависимость. Почему я не могу пить как нормальные люди?!
– Вы пьете, потому что вы зависимы?
– Да, конечно!
– Что бы вы делали, если бы не были зависимы?
– О, тогда я бы спокойно пила сколько хо… – тут женщина осеклась. До сих пор она будто бегала, но теперь остановилась. Она смотрела перед собой и молчала. Потом медленно произнесла: – Это как получается? Что зависимая, что независимая – я хочу только это? Только пить?
Давайте попробуем ответить на вопрос красивой, стройной женщины, чей образ я собрал из черт примерно десятка реальных пациентов и пациенток. Она спрашивает, почему именно она попала в ситуацию, когда перестать или хотя бы снизить количество употребляемого алкоголя оказывается невыполнимой задачей.
Алкоголь вреден. Табак вреден. Наркотики вредны. Это вам любая бабушка скажет. Я не советую досаждать бабушкам – от этого они нервничают и идут пить сердечные капли. Капли содержат фенобарбитал. Фенобарбитал вреден.
Фокусирование на вреде алкоголя, табака, и, в намного большей степени, наркотиков – причем, без разбора, всех – породило стойкий страх, неприязнь, враждебность по отношению к психоактивным веществам как на уровне отдельных людей, так и на уровне социальных групп и даже целых государств. Наркополитика в некоторых странах настолько строгая, что от нее страдает больше людей, чем от наркотиков. Обсуждение этого неизлечимо больного вопроса не входит в мои задачи, но никто, никто не помешает мне упомянуть интеллектуально честного, смелого, влиятельного и уважаемого человека – психиатра и нейропсихофармаколога Дэвида Натта. Профессор Натт до 2009 года возглавлял Совет по борьбе с наркотиками Великобритании. В 2009 году он опубликовал статью, в которой сравнивал риски употребления экстази с рисками занятия конным спортом; опираясь на статистику, Натт показал, что конный спорт опаснее для здоровья, чем экстази. Профессор Натт – один из тех, кто призывал изучать факты и подходить к алкоголю, никотину, другим психоактивным веществам рационально, без истерики и фобии. В 2010 году Дэвид Натт основал Независимый научный комитет по наркотикам. В том же году в журнале The Lancet Натт с соавторами опубликовали экспертную шкалу вреда психоактивных веществ. Команда Натта оценила вред алкоголя, табака и наркотиков по 16 параметрам. Оказалось, что по совокупному вреду алкоголь занимает первое место. На втором месте героин. Табак вошел в первую пятерку. Люди, настроенные дружелюбно к рекреационному использованию наркотиков, часто ссылаются на шкалу Натта, чтобы объяснить, почему выбирают наркотики, а не алкоголь. Действительно, имея всего два варианта – алкоголь или наркотики – я бы тоже выбрал то, что менее вредно; хорошо, что у меня есть вариант «ни то, ни другое».
Дэвид Натт с коллегами сравнивают потенциал зависимости 20 наиболее популярных веществ по 3-балльной шкале; героин по этой шкале набрал 3,0 балла, бензодиазепины – 1,83, табак – 2,21, алкоголь – 1,93. Отлично, эти ребята отобразили в числах то, что мы всегда знали: психоактивные вещества способны вызывать зависимость, если их употреблять. Мы также знали, что героин по способности вызывать зависимость сильнее, чем алкоголь. И мы почти не удивлены, что табак оставил позади алкоголь; табак – та еще зараза, да-да. Мы можем обоснованно ответить нашей героине, что зависимость от алкоголя у нее вызвало само употребление. И, в общем-то, будем правы: люди начинают пить не потому что зависимы – они таковыми становятся постепенно и именно из-за того, что пьют достаточно много, часто, долго. Но потом причина и следствие меняются местами: люди продолжают пить, потому что зависимы.
А теперь давайте зайдем с другой стороны: что, если будем сравнивать количество людей, которые подсаживаются на то или иное вещество? Такое исследование тоже проводилось. Оно показало, что 32% людей, куривших табак, в итоге становятся никотинозависимыми. Это намного больше, чем доля подсевших на героин (23%). У кокаина этот показатель равен 17%, у алкоголя 15%, у марихуаны 9%. Может показаться, что мы снова видим какие-то числа, которые показывают способность разных веществ вызывать зависимость. Да, но не только. Давайте выберем любое вещество и число: алкоголь, 15%. Из 100 человек, употребляющих алкоголь, 15 становятся зависимыми. Я задаю вот какой вопрос: почему именно эти 15 человек подсели на алкоголь? Чем они отличаются от остальных? Собственно, этот вопрос и задавала наша героиня. Да, алкоголь вызывает зависимость – достаточно продолжать пить его, и, вероятно, зависимость рано или поздно сформируется. Но почему у одних рано, а у других поздно? Что еще, помимо алкоголя, должно быть у человека, чтобы случилось аддиктивное «бинго!»?
Раньше научные споры велись вокруг двух подозреваемых: природы и воспитания. Люди становятся зависимыми, ибо такова их природа, говорили одни. Люди становятся зависимыми под влиянием факторов социальной среды, твердили другие. Природа или среда? Сейчас, в XXI веке, в центре внимания ученых все те же двое подозреваемых, причем оба пойманы за руку, так что или сменилось на и: и природа, и среда готовят ту почву, на которой вырастает аддикция.
Одно исследование на близнецах показало, что доля генов в патогенезе зависимости составляет от 40 до 60%. Еще одно исследование называет интервал 40-70%. Практически все попавшиеся в поле моего внимания исследования указывают на то, что зависимость примерно наполовину обусловлена генами, причем такая степень наследуемости выявлена в формировании зависимости от основных классов аддиктивных веществ – стимуляторов, опиатов, алкоголя, никотина, каннабиноидов. Какими именно генами?
К формированию тяжелой никотиновой зависимости причастен локализованный на 15-й хромосоме генный кластер субъединиц никотиновых рецепторов ?5, ?3 и ?4 (CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4); этот же кластер замешан в формировании алкогольной, опиоидной и кокаиновой зависимости. (Причем слова «причастен», «замешан» не обязательно означают, что ген усиливает влечение к никотину. Так, у носителей гена CHRNA5 снижена реакция отвращения при первых пробах психоактивного вещества – именно это повышает риск возникновения зависимости у таких людей.) Локализованный на 8-й хромосоме генный кластер субъединиц никотиновых рецепторов ?6 и ?3 (CHRNA6, CHRNB3) тоже виновен в никотинизме, хоть и в меньшей степени. И, наконец, полиморфизм в гене CYP2a6, кодирующем фермент, который превращает никотин в котинин, также способствует увеличению количества выкуриваемых сигарет и формированию зависимости. Эти данные получены в результате полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) у 80000 человек. Люблю современную генетику за масштабность и основательность.
Перейдем к алкоголю (спокойно, это не призыв выпить). Алкоголизм – первая из аддикций, в патогенезе которой был обнаружен генетический вклад. Еще в 1972 году Питер Волфф обратил внимание, что у многих азиатов отмечается сильное покраснение кожных покровов после употребления алкоголя. Почему это происходит? Дело в метаболизме этилового спирта: он окисляется преимущественно в печени с помощью алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH). Оба фермента встречаются в нескольких формах, которые кодируются разными генами; кроме того, существуют варианты (аллели) некоторых из этих генов, которые кодируют ферменты с различными биохимическими характеристиками. То, какие аллели ADH или ALDH человек несет, влияет на его уровень потребления алкоголя и риск алкоголизма. Например, некоторые аллели ADH1B и ADH1C кодируют особенно активные ферменты ADH, что приводит к более быстрой конверсии этанола в ацетальдегид. Эти аллели снижают риск алкоголизма. Судите сами: не успели вы насладиться заветной этаноловой эйфорией, как вас начало корчить от страданий, связанных с токсичным ацетальдегидом. Вариант гена ALDH2 кодирует неактивный фермент ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида; люди с таким геном в девять раз реже становятся алкоголиками, чем носители других вариантов гена, кодирующего ALDH. Таким образом, носители аллелей ADH1B, ADH1C и ALDH2 от рождения застрахованы от алкоголизма.
Но дело не только в печеночных ферментах. Когда речь идет о зависимости, все дороги ведут в мозг. Дофамин – нейромедиатор удовольствия, но не собственно приятного ощущения, а ожидания его получить. Суля нам удовольствие, дофамин участвует в процессах вознаграждения и научения; научение лежит в основе формирования привычек и аддикции. Среди генетических факторов, ведущих к поломке дофаминовой трансмиссии, наибольшую известность получила однонуклеотидная последовательность Taq1A в гене DRD2, кодирующем дофаминовый рецептор D2 (правда, позже выяснилось, что Taq1A находится не в DRD2, а в соседнем гене ANKK1, но это, тем не менее, каким-то образом влияет на DRD2). Полиморфизм в генах DRD3 и DRD4, кодирующих, соответственно, рецепторы D3 и D4, также ассоциирован с алкогольными проблемами. Помимо аллелей, влияющих на трансмиссию дофамина, в одном масштабном исследовании, охватившем 275000 человек, было выявлено 18 генетических вариантов, значительно ассоциированных со злоупотреблением алкоголя и алкоголизмом: VRK2, DCLK2, ISL1, FTO, IGF2BP1 и т.д.
Героин – наркотик с довольно высоким аддиктивным потенциалом. Но вероятность подсесть на «хмурый» намного выше у лиц с генами OPRM1 и OPRD1.
Что насчет марихуаны? Недавно были опубликованы результаты GWAS: датчане сравнили генетическую информацию, взятую у 2000 людей с каннабисной зависимостью и 50000 человек без зависимости; оказалось, что зависимость от конопли связана с мутацией в гене CHRNA2. Более масштабное исландское исследование генов 5500 лиц с каннабизмом (вы точно правильно прочитали это слово?) и 300000 человек без оного подтвердило причастность CHRNA2 к возникновению каннабисной аддикции.
У нашей пивной героини нет проблем с деньгами, как вы догадались. До того, как попасть ко мне, она потратила кругленькую сумму на секвенирование своей драгоценной ДНК. В будущем, в эру персонализированной медицины, ДНК-анализ войдет в стандарт обследования любого пациента. Но сейчас, в наше время, врачи, в общем-то, не знают, что с этой информацией сделать. Так вот: у пациентки были выявлены шесть генных вариантов, ассоциированных с алкогольной зависимостью. Казалось бы, ей просто не повезло в генетическом спортлото. Но все не так просто: я узнал, что у нее есть гомозиготная сестра-близнец, которая руководит школой фигурного катания, не пьет, не курит, не употребляет наркотики (хотя в молодости всякое бывало) и, похоже, живет счастливой, осмысленной жизнью. Получается, можно быть носителем «генов зависимости» и не быть при этом алкоголиком. Почему так?
Транскрипция – перенос генетической информации с ДНК на РНК с помощью фермента РНК-полимеразы. На основании этой информации в рибосомах синтезируются белки (трансляция). Эпигенетика – наука, изучающая такие механизмы наследования, которые связаны не с генетической информацией, а с тем, активны гены или нет (включены или выключены). Если какие-то гены активны, то таковыми они могут оставаться и в следующих поколениях клеток, и даже в следующих поколениях организмов. Как это все связано с зависимостью?
А вот как. Всего через час после введения одной дозы кокаина у лабораторных мышей активируется примерно 100 генов. Через какое-то время эти гены снова «затухают». Некоторые гены перестают активироваться в ответ на повторные введения наркотика. Но вот что интересно: при многократно повторяющихся введениях психоактивных веществ подавляющее большинство генов становятся чрезмерно активными и остаются таковыми даже после прекращения введения ПАВ. Как кокаин (или этанол, или никотин – поставьте свое вещество) это делает?
Все из-за чрезмерной экспрессии транскрипционных факторов. CREB – один из них. Он активирует множество генов, то есть делает их доступными для транскрипции. CREB повышается на несколько часов или суток, потом возвращается к исходному уровню. Кокаин, морфин, этанол, тетрагидроканнабинол повышают также экспрессию ?FosB. Этот транскрипционный фактор, в отличие от CREB, уже способен длительно активировать большое количество генов. Причем повышенная экспрессия ?FosB в D1-типе средних колючих нейронов прилежащего ядра в настоящее время считается необходимым и достаточным условием для нейроадаптивных и поведенческих изменений, наблюдаемых при аддикции. Предполагается, что CREB участвует в формировании аддикции через отрицательное подкрепление, а ?FosB – через механизмы положительного подкрепления.
NF?B – еще один транскрипционный фактор. Его экспрессия приводит к образованию новых дендритных шипиков. Ну, то есть речь уже идет об изменениях структуры нервной клетки: клетка отращивает шипики на дендритах (а в случае употребления опиатов – наоборот, теряет их), что в итоге приводит к ремоделированию нейронных цепей. Причем не только при введении психоактивных веществ – NF?B способен изменить морфологию нейронов также при стрессе и депрессии. Наконец, MEF2 – это фактор, активность которого подавляется при введении кокаина, что тоже способствует образованию новых дендритных шипиков.
Нейробиолог Эрик Нестлер подчеркивает, что транскрипционных факторов, влияющих на гены при употреблении психоактивных веществ, может оказаться намного больше, чем сейчас известно, но из перечисленных выше одного только ?FosB достаточно, чтобы заложить основы нейропластических изменений, приводящих к аддикции. Похоже, ?FosB – это такой молекулярный переключатель, запускающий долгосрочные клеточные изменения. Вот он, ключ к ящику Пандоры.
Гены, эпигенетика… Все это сложно. «Дело в человеке, – скажет кто-то из читателей. – Вон, взять эту вашу гипотетическую героиню: она явно какая-то нестабильная и злая. Все решает характер».
И я с этим частично соглашусь. Дело все еще в эпигенетических изменениях, но не только в тех, что происходят в нейронах системы вознаграждения. Любая наша особенность, любой фенотипический признак – результат взаимодействия генов и среды. И возникшие вследствие эпигенетических изменений личностные черты, особенности нашей нервной системы могут сделать нас более (или менее) уязвимыми к аддикции. Какие именно черты и особенности?
Поведенческие паттерны могут сильно варьировать от культуры к культуре, от ситуации к ситуации, а также зависеть от пола, возраста, гормонального фона и метаболизма, сопутствующих психических и соматических заболеваний, размера зарплаты и съеденного на завтрак круассана. Люди – сложные, хорошо обучаемые и поведенчески пластичные гоминиды. Но при всем психическом и поведенческом разнообразии человеческие характеры более-менее стабильны, когда психометристы их оценивают с помощью этих пяти шкал: экстраверсия, доброжелательность, добросовестность, нейротизм (склонность впадать в негативные переживания) и открытость опыту. Модель Большой пятерки получила признание в мировом научном сообществе, что бывает не так уж часто, когда речь идет о зыбких психологических абстракциях.
В одном исследовании, изучая 3785 близнецов, ученые пришли к выводу, что ассоциации между чертами Большой пятерки и аддикцией в целом слабые, но, тем не менее, статистически значимые в отношении таких черт, как нейротизм, доброжелательность и добросовестность. В другом исследовании была выявлена корреляция между выраженностью черт Большой пятерки и употребляемым психоактивным веществом. Так, у курильщиков марихуаны нейротизм достигал средних значений, у потребителей кокаина и героина – до очень высоких.
Но, возможно, более сильные ассоциации стоит искать не с чертами личности, а с элементарными особенностями реагирования нервной системы на те или иные сигналы? Совокупность таких особенностей называют эндофенотипом. В психиатрической генетике немного изучены эндофенотипы шизофрении и биполярного расстройства: так, у больных шизофренией и членов их семей снижена вербальная и визуальная рабочая память, что связывают с некоторыми аллелями гена RELN. Что, если существуют эндофенотипы, повышающие аддиктивную уязвимость?
Существуют. Группа исследователей взялась за изучение таких эндофенотипических черт, как позитивная эмоциональность (PEM), негативная эмоциональность (NEM) и сдерживающий контроль (CON). PEM характеризует чувствительность к вознаграждению; люди с выраженной PEM расположены к общению, в целом более активны, оптимистичны, возбуждены, позитивны. PEM модулируется дофаминергической системой, берущей начало в среднем мозге и связанной с полосатым телом, префронтальной корой, гипоталамусом и миндалиной. NEM – это основной аспект чувствительности к наказаниям. Чувствительность к стрессу, склонность испытывать беспокойство, гнев, подавленность – это про людей с выраженной NEM. NEM связана с глутаматергическими путями между вентромедиальной префронтальной корой, передней поясной извилиной, миндалиной и островком. И, наконец, CON – это способность сдерживать импульсивные действия. Нейронные пути, обеспечивающие CON, включают в себя правую нижнюю лобную извилину, преддополнительную моторную зону и их проекции на полосатое тело и субталамическое ядро. Таким образом, определенные нейронные цепи модулируют те или иные эндофенотипические черты. Изучая то, как три эндофенотипические черты связаны с зависимостью, авторы пришли к выводу, что лица с высокой PEM, высоким CON и низким NEM менее подвержены аддикции, а лица с низкой PEM, низким CON и высокой NEM – более.
Что вы там говорили про мою вымышленную пациентку? Что она нестабильная и злая? Возможно, именно это привело ее к зависимости, и если она действительно хочет бросить пить, то перед ней стоит непростая задача: что-то сделать с этими своими чертами.
Настал момент, когда я могу использовать слово энвайром. У вас есть любимые слова? Мне нравятся слова лемниската, меритократия, диегезис. И энвайром.
Геном – это совокупность всех генов. Энвайром (от англ. environment – среда, окружение) – это совокупность всех факторов среды. Многообразие интеракций между геномом и энвайромом приводит к появлению тех или иных признаков, особенностей, слабых и сильных черт личности. Алкоголь, героин, кокаин, никотин, тетрагидроканнабинол вызывают зависимость – в этом нет сомнений. Но люди уязвимы к формированию зависимости в разной степени. Мы прошлись по генам и эпигенетике, мы коснулись эндофенотипов. Теперь немного остановимся на наиболее типичных факторах среды, достоверно повышающих аддиктивный риск.
Все больше и больше клинических, доклинических и популяционных исследований демонстрируют связь между вызывающими стресс обстоятельствами и формированием зависимости. К таким обстоятельствам относятся: уход или смерть родителя, развод родителей, семейные конфликты, изоляция и покинутость, предательство со стороны значимого близкого, эмоциональное, физические или сексуальное насилие (а также наблюдение за насильственными действиями в отношении другого), война, стихийные бедствия, плохие экономические условия. Общее между перечисленными вариантами – вызываемый ими стресс. Можно ли сказать, что стресс как таковой повышает риск зависимости? Можно.
Стресс – совокупность неспецифических реакций организма в ответ на воздействие неблагоприятных факторов (стрессоров). При этом в определенных нейронах гипоталамуса вырабатывается кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который поступает в гипофиз и стимулирует там выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ). Далее АКТГ поступает в кровоток, доходит до надпочечников и вызывает там секрецию кортизола, который, воздействуя на рецепторы в различных клетках, готовит организм к тому, чтобы пережить «плохие времена». Небольшой стресс не вреден (и даже полезен), а вот слишком интенсивный или слишком длительный стресс способен причинить серьезный вред организму. Исследований, нацеленных выявить четкую связь между стрессом и зависимостью, за последние годы было проведено довольно много. С акцентом на те или иные аспекты, эти исследования в целом показывают, что стресс – несомненный фактор риска зависимости, но в то же время они не отвечают на вопрос, где находится критически важное «место» связи между стрессом и зависимостью. И лишь относительно недавно было показано, что при стрессе запускаются опосредованные через сигнальный путь Wnt / ?-катенин морфологические изменения в нейронах, повышающие уязвимость нервной системы к зависимости. Горькая ирония заключается в том, что психоактивные вещества не снижают уровень стресса, а в долгосрочной перспективе очень даже повышают, а самих зависимых делают все менее и менее стрессоустойчивыми и жизнестойкими.
Хочу упомянуть один тесно связанный со стрессом фактор: характер привязанности со значимым взрослым. Целенаправленное исследование 56721 лиц выявило значительную корреляцию между уровнем безопасности межличностной привязанности и употреблением психоактивных веществ. Печально, но когда изучаешь сотни наркоанамнезов и неизменно находишь свидетельства ненадежной привязанности у зависимых с их родителями, невольно приходишь к мысли, что зависимость – это расстройство, которое возникает тогда, когда надежная привязанность не случилась. Похоже, мы совсем не можем жить без привязанности, и если ее нет, то годится даже разрушающий нас алкоголь, героин или что там попалось каждому на его пути.
Красивая, стройная женщина задумчиво слушает меня. Я с трудом различаю ее силуэт сквозь туман научных абстракций. Кажется, она распалась на десять, двадцать, сто лиц – мужчин и женщин с самыми разными историями, обеспокоенными одним и тем же вопросом: почему это случилось именно с ними? И – что именно случилось? Потому что, ответив на эти вопросы, они смогут понять, что им следует сделать, чтобы вернуть себе свою жизнь. Чтобы вернуть себе себя.
У зависимости нет одной-единственной причины. Есть множество факторов, повышающих или снижающих вероятность зависимости. Плохо, если вам достались кое-какие досадные аллели; исследование генетического материала 1,2 миллиона людей выявило 566 генов в 406 локусах, ассоциированных с разными аспектами употребления алкоголя и табака – пора принимать, что генетика к делам аддиктивным очень даже причастна. Еще хуже, если ваши нервные клетки претерпели пластические изменения из-за стрессов бытия и стали более уязвимы для зависимости. Иногда воздействие факторов среды – и не только стрессовых – настолько мощное, что даже гены, защищающие нас от зависимости, не справляются. Так, замечательный антиалкогольный ген ALDH2 не спас своих носителей: между 1979 и 1992 годами доля японцев, злоупотребляющих алкоголем и имеющих этот аллель, выросла с 2,5% до 13%, поскольку среди бизнесменов сложилась культура пьянства, из-за которой было намного сложнее отказаться от алкоголя. Несколько эпизодов употребления – и психоактивные вещества посредством транскрипционных факторов включают нужные гены, в нейронах происходят структурные и функциональные перестройки, и функционирование мозга изменяется таким образом, что дальше жизнь превращается в неконтролируемое употребление психоактивных веществ, сменяющийся синдромом отмены и переходящий в тягу, толкающую на поиск новой дозы.
(А вот каким образом взаимодействие генетических, эпигенетичексих, эндофенотипических, психосоциальных факторов на выходе дает аддикцию, что именно происходит с работой мозга, как меняются наши желания, эмоции, мысли и поведение – точнее, лежащие в их основе нейробиологические процессы, – об этом я пишу следующую главу.)
1. «Почему я?»
Ко мне на прием записалась красивая, стройная женщина.
– Я люблю пиво. Я пью только пиво. В Греции, Италии, Франции или где-то еще могу пить и вино тоже. Но люблю я пиво. Холодное. Нефильтрованное. Я выпиваю десять бутылок в день. Это моя доза. Так я живу уже несколько лет. Это, можно сказать, мой стиль жизни.
– В чем же проблема?
– Лицо! – сказала она. – Посмотрите на мое лицо. Оно изменилось. Я ведь не слепая! Мне важно быть красивой. Я всегда была красивой. Я была звездой любой компании. Но лицо стало меняться. Когда мой косметолог сказал, что дело в алкоголе, я устроила скандал. Когда мне это сказали и другие косметологи, и мануальщик, и лучшая подруга, я была вынуждена признаться себе: я много, очень много пью, они правы. Я, все же, убедила себя, что это не такая уж сильная проблема. Решила, что буду пить не десять, а шесть бутылок в день. И у меня не получилось! Хорошо, сказала я себе, давай сначала перейдем с десяти на восемь. У меня и это не получилось! А выпивать двенадцать или шестнадцать бутылок вместо законных десяти нет-нет да получается. Причем все чаще и чаще. Поймите правильно: речь сейчас даже не о том, чтобы бросить насовсем – меня от одной этой мысли охватывает ужас. Речь о том, что я ни разу не смогла пить меньше десяти бутылок. Я вижу, что все слишком далеко зашло. Я не понимаю, почему именно у меня так! Да, дедушка пил и умер от этого, но неужели дело в этом? Неужели дело в его поганых генах? Почему именно я?
– Вы сказали, что любите пиво. Любить – это что-то нормальное, что-то личное и ценное. Это как выбор, как предпочтение, а не как проблема.
– Это зависимость. Это болезнь! Я алкоголичка, я прекрасно это понимаю. Я думала, что люблю пиво, но когда попыталась просто снизить дозу на пару бутылок, меня охватила паника, злость, я стала разбивать тарелки и крушить все. Ударила консьержа. Поссорилась с мужем, сыном и мамой. Это ненормально! Конечно же, это зависимость. Почему я не могу пить как нормальные люди?!
– Вы пьете, потому что вы зависимы?
– Да, конечно!
– Что бы вы делали, если бы не были зависимы?
– О, тогда я бы спокойно пила сколько хо… – тут женщина осеклась. До сих пор она будто бегала, но теперь остановилась. Она смотрела перед собой и молчала. Потом медленно произнесла: – Это как получается? Что зависимая, что независимая – я хочу только это? Только пить?
Давайте попробуем ответить на вопрос красивой, стройной женщины, чей образ я собрал из черт примерно десятка реальных пациентов и пациенток. Она спрашивает, почему именно она попала в ситуацию, когда перестать или хотя бы снизить количество употребляемого алкоголя оказывается невыполнимой задачей.
2. Аддиктивный потенциал психоактивных веществ
Алкоголь вреден. Табак вреден. Наркотики вредны. Это вам любая бабушка скажет. Я не советую досаждать бабушкам – от этого они нервничают и идут пить сердечные капли. Капли содержат фенобарбитал. Фенобарбитал вреден.
Фокусирование на вреде алкоголя, табака, и, в намного большей степени, наркотиков – причем, без разбора, всех – породило стойкий страх, неприязнь, враждебность по отношению к психоактивным веществам как на уровне отдельных людей, так и на уровне социальных групп и даже целых государств. Наркополитика в некоторых странах настолько строгая, что от нее страдает больше людей, чем от наркотиков. Обсуждение этого неизлечимо больного вопроса не входит в мои задачи, но никто, никто не помешает мне упомянуть интеллектуально честного, смелого, влиятельного и уважаемого человека – психиатра и нейропсихофармаколога Дэвида Натта. Профессор Натт до 2009 года возглавлял Совет по борьбе с наркотиками Великобритании. В 2009 году он опубликовал статью, в которой сравнивал риски употребления экстази с рисками занятия конным спортом; опираясь на статистику, Натт показал, что конный спорт опаснее для здоровья, чем экстази. Профессор Натт – один из тех, кто призывал изучать факты и подходить к алкоголю, никотину, другим психоактивным веществам рационально, без истерики и фобии. В 2010 году Дэвид Натт основал Независимый научный комитет по наркотикам. В том же году в журнале The Lancet Натт с соавторами опубликовали экспертную шкалу вреда психоактивных веществ. Команда Натта оценила вред алкоголя, табака и наркотиков по 16 параметрам. Оказалось, что по совокупному вреду алкоголь занимает первое место. На втором месте героин. Табак вошел в первую пятерку. Люди, настроенные дружелюбно к рекреационному использованию наркотиков, часто ссылаются на шкалу Натта, чтобы объяснить, почему выбирают наркотики, а не алкоголь. Действительно, имея всего два варианта – алкоголь или наркотики – я бы тоже выбрал то, что менее вредно; хорошо, что у меня есть вариант «ни то, ни другое».
Дэвид Натт с коллегами сравнивают потенциал зависимости 20 наиболее популярных веществ по 3-балльной шкале; героин по этой шкале набрал 3,0 балла, бензодиазепины – 1,83, табак – 2,21, алкоголь – 1,93. Отлично, эти ребята отобразили в числах то, что мы всегда знали: психоактивные вещества способны вызывать зависимость, если их употреблять. Мы также знали, что героин по способности вызывать зависимость сильнее, чем алкоголь. И мы почти не удивлены, что табак оставил позади алкоголь; табак – та еще зараза, да-да. Мы можем обоснованно ответить нашей героине, что зависимость от алкоголя у нее вызвало само употребление. И, в общем-то, будем правы: люди начинают пить не потому что зависимы – они таковыми становятся постепенно и именно из-за того, что пьют достаточно много, часто, долго. Но потом причина и следствие меняются местами: люди продолжают пить, потому что зависимы.
А теперь давайте зайдем с другой стороны: что, если будем сравнивать количество людей, которые подсаживаются на то или иное вещество? Такое исследование тоже проводилось. Оно показало, что 32% людей, куривших табак, в итоге становятся никотинозависимыми. Это намного больше, чем доля подсевших на героин (23%). У кокаина этот показатель равен 17%, у алкоголя 15%, у марихуаны 9%. Может показаться, что мы снова видим какие-то числа, которые показывают способность разных веществ вызывать зависимость. Да, но не только. Давайте выберем любое вещество и число: алкоголь, 15%. Из 100 человек, употребляющих алкоголь, 15 становятся зависимыми. Я задаю вот какой вопрос: почему именно эти 15 человек подсели на алкоголь? Чем они отличаются от остальных? Собственно, этот вопрос и задавала наша героиня. Да, алкоголь вызывает зависимость – достаточно продолжать пить его, и, вероятно, зависимость рано или поздно сформируется. Но почему у одних рано, а у других поздно? Что еще, помимо алкоголя, должно быть у человека, чтобы случилось аддиктивное «бинго!»?
3. Гены
Раньше научные споры велись вокруг двух подозреваемых: природы и воспитания. Люди становятся зависимыми, ибо такова их природа, говорили одни. Люди становятся зависимыми под влиянием факторов социальной среды, твердили другие. Природа или среда? Сейчас, в XXI веке, в центре внимания ученых все те же двое подозреваемых, причем оба пойманы за руку, так что или сменилось на и: и природа, и среда готовят ту почву, на которой вырастает аддикция.
Одно исследование на близнецах показало, что доля генов в патогенезе зависимости составляет от 40 до 60%. Еще одно исследование называет интервал 40-70%. Практически все попавшиеся в поле моего внимания исследования указывают на то, что зависимость примерно наполовину обусловлена генами, причем такая степень наследуемости выявлена в формировании зависимости от основных классов аддиктивных веществ – стимуляторов, опиатов, алкоголя, никотина, каннабиноидов. Какими именно генами?
К формированию тяжелой никотиновой зависимости причастен локализованный на 15-й хромосоме генный кластер субъединиц никотиновых рецепторов ?5, ?3 и ?4 (CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4); этот же кластер замешан в формировании алкогольной, опиоидной и кокаиновой зависимости. (Причем слова «причастен», «замешан» не обязательно означают, что ген усиливает влечение к никотину. Так, у носителей гена CHRNA5 снижена реакция отвращения при первых пробах психоактивного вещества – именно это повышает риск возникновения зависимости у таких людей.) Локализованный на 8-й хромосоме генный кластер субъединиц никотиновых рецепторов ?6 и ?3 (CHRNA6, CHRNB3) тоже виновен в никотинизме, хоть и в меньшей степени. И, наконец, полиморфизм в гене CYP2a6, кодирующем фермент, который превращает никотин в котинин, также способствует увеличению количества выкуриваемых сигарет и формированию зависимости. Эти данные получены в результате полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) у 80000 человек. Люблю современную генетику за масштабность и основательность.
Перейдем к алкоголю (спокойно, это не призыв выпить). Алкоголизм – первая из аддикций, в патогенезе которой был обнаружен генетический вклад. Еще в 1972 году Питер Волфф обратил внимание, что у многих азиатов отмечается сильное покраснение кожных покровов после употребления алкоголя. Почему это происходит? Дело в метаболизме этилового спирта: он окисляется преимущественно в печени с помощью алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH). Оба фермента встречаются в нескольких формах, которые кодируются разными генами; кроме того, существуют варианты (аллели) некоторых из этих генов, которые кодируют ферменты с различными биохимическими характеристиками. То, какие аллели ADH или ALDH человек несет, влияет на его уровень потребления алкоголя и риск алкоголизма. Например, некоторые аллели ADH1B и ADH1C кодируют особенно активные ферменты ADH, что приводит к более быстрой конверсии этанола в ацетальдегид. Эти аллели снижают риск алкоголизма. Судите сами: не успели вы насладиться заветной этаноловой эйфорией, как вас начало корчить от страданий, связанных с токсичным ацетальдегидом. Вариант гена ALDH2 кодирует неактивный фермент ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида; люди с таким геном в девять раз реже становятся алкоголиками, чем носители других вариантов гена, кодирующего ALDH. Таким образом, носители аллелей ADH1B, ADH1C и ALDH2 от рождения застрахованы от алкоголизма.
Но дело не только в печеночных ферментах. Когда речь идет о зависимости, все дороги ведут в мозг. Дофамин – нейромедиатор удовольствия, но не собственно приятного ощущения, а ожидания его получить. Суля нам удовольствие, дофамин участвует в процессах вознаграждения и научения; научение лежит в основе формирования привычек и аддикции. Среди генетических факторов, ведущих к поломке дофаминовой трансмиссии, наибольшую известность получила однонуклеотидная последовательность Taq1A в гене DRD2, кодирующем дофаминовый рецептор D2 (правда, позже выяснилось, что Taq1A находится не в DRD2, а в соседнем гене ANKK1, но это, тем не менее, каким-то образом влияет на DRD2). Полиморфизм в генах DRD3 и DRD4, кодирующих, соответственно, рецепторы D3 и D4, также ассоциирован с алкогольными проблемами. Помимо аллелей, влияющих на трансмиссию дофамина, в одном масштабном исследовании, охватившем 275000 человек, было выявлено 18 генетических вариантов, значительно ассоциированных со злоупотреблением алкоголя и алкоголизмом: VRK2, DCLK2, ISL1, FTO, IGF2BP1 и т.д.
Героин – наркотик с довольно высоким аддиктивным потенциалом. Но вероятность подсесть на «хмурый» намного выше у лиц с генами OPRM1 и OPRD1.
Что насчет марихуаны? Недавно были опубликованы результаты GWAS: датчане сравнили генетическую информацию, взятую у 2000 людей с каннабисной зависимостью и 50000 человек без зависимости; оказалось, что зависимость от конопли связана с мутацией в гене CHRNA2. Более масштабное исландское исследование генов 5500 лиц с каннабизмом (вы точно правильно прочитали это слово?) и 300000 человек без оного подтвердило причастность CHRNA2 к возникновению каннабисной аддикции.
4. Транскрипционные факторы и эпигенетика
У нашей пивной героини нет проблем с деньгами, как вы догадались. До того, как попасть ко мне, она потратила кругленькую сумму на секвенирование своей драгоценной ДНК. В будущем, в эру персонализированной медицины, ДНК-анализ войдет в стандарт обследования любого пациента. Но сейчас, в наше время, врачи, в общем-то, не знают, что с этой информацией сделать. Так вот: у пациентки были выявлены шесть генных вариантов, ассоциированных с алкогольной зависимостью. Казалось бы, ей просто не повезло в генетическом спортлото. Но все не так просто: я узнал, что у нее есть гомозиготная сестра-близнец, которая руководит школой фигурного катания, не пьет, не курит, не употребляет наркотики (хотя в молодости всякое бывало) и, похоже, живет счастливой, осмысленной жизнью. Получается, можно быть носителем «генов зависимости» и не быть при этом алкоголиком. Почему так?
Транскрипция – перенос генетической информации с ДНК на РНК с помощью фермента РНК-полимеразы. На основании этой информации в рибосомах синтезируются белки (трансляция). Эпигенетика – наука, изучающая такие механизмы наследования, которые связаны не с генетической информацией, а с тем, активны гены или нет (включены или выключены). Если какие-то гены активны, то таковыми они могут оставаться и в следующих поколениях клеток, и даже в следующих поколениях организмов. Как это все связано с зависимостью?
А вот как. Всего через час после введения одной дозы кокаина у лабораторных мышей активируется примерно 100 генов. Через какое-то время эти гены снова «затухают». Некоторые гены перестают активироваться в ответ на повторные введения наркотика. Но вот что интересно: при многократно повторяющихся введениях психоактивных веществ подавляющее большинство генов становятся чрезмерно активными и остаются таковыми даже после прекращения введения ПАВ. Как кокаин (или этанол, или никотин – поставьте свое вещество) это делает?
Все из-за чрезмерной экспрессии транскрипционных факторов. CREB – один из них. Он активирует множество генов, то есть делает их доступными для транскрипции. CREB повышается на несколько часов или суток, потом возвращается к исходному уровню. Кокаин, морфин, этанол, тетрагидроканнабинол повышают также экспрессию ?FosB. Этот транскрипционный фактор, в отличие от CREB, уже способен длительно активировать большое количество генов. Причем повышенная экспрессия ?FosB в D1-типе средних колючих нейронов прилежащего ядра в настоящее время считается необходимым и достаточным условием для нейроадаптивных и поведенческих изменений, наблюдаемых при аддикции. Предполагается, что CREB участвует в формировании аддикции через отрицательное подкрепление, а ?FosB – через механизмы положительного подкрепления.
NF?B – еще один транскрипционный фактор. Его экспрессия приводит к образованию новых дендритных шипиков. Ну, то есть речь уже идет об изменениях структуры нервной клетки: клетка отращивает шипики на дендритах (а в случае употребления опиатов – наоборот, теряет их), что в итоге приводит к ремоделированию нейронных цепей. Причем не только при введении психоактивных веществ – NF?B способен изменить морфологию нейронов также при стрессе и депрессии. Наконец, MEF2 – это фактор, активность которого подавляется при введении кокаина, что тоже способствует образованию новых дендритных шипиков.
Нейробиолог Эрик Нестлер подчеркивает, что транскрипционных факторов, влияющих на гены при употреблении психоактивных веществ, может оказаться намного больше, чем сейчас известно, но из перечисленных выше одного только ?FosB достаточно, чтобы заложить основы нейропластических изменений, приводящих к аддикции. Похоже, ?FosB – это такой молекулярный переключатель, запускающий долгосрочные клеточные изменения. Вот он, ключ к ящику Пандоры.
5. Эндофенотип
Гены, эпигенетика… Все это сложно. «Дело в человеке, – скажет кто-то из читателей. – Вон, взять эту вашу гипотетическую героиню: она явно какая-то нестабильная и злая. Все решает характер».
И я с этим частично соглашусь. Дело все еще в эпигенетических изменениях, но не только в тех, что происходят в нейронах системы вознаграждения. Любая наша особенность, любой фенотипический признак – результат взаимодействия генов и среды. И возникшие вследствие эпигенетических изменений личностные черты, особенности нашей нервной системы могут сделать нас более (или менее) уязвимыми к аддикции. Какие именно черты и особенности?
Поведенческие паттерны могут сильно варьировать от культуры к культуре, от ситуации к ситуации, а также зависеть от пола, возраста, гормонального фона и метаболизма, сопутствующих психических и соматических заболеваний, размера зарплаты и съеденного на завтрак круассана. Люди – сложные, хорошо обучаемые и поведенчески пластичные гоминиды. Но при всем психическом и поведенческом разнообразии человеческие характеры более-менее стабильны, когда психометристы их оценивают с помощью этих пяти шкал: экстраверсия, доброжелательность, добросовестность, нейротизм (склонность впадать в негативные переживания) и открытость опыту. Модель Большой пятерки получила признание в мировом научном сообществе, что бывает не так уж часто, когда речь идет о зыбких психологических абстракциях.
В одном исследовании, изучая 3785 близнецов, ученые пришли к выводу, что ассоциации между чертами Большой пятерки и аддикцией в целом слабые, но, тем не менее, статистически значимые в отношении таких черт, как нейротизм, доброжелательность и добросовестность. В другом исследовании была выявлена корреляция между выраженностью черт Большой пятерки и употребляемым психоактивным веществом. Так, у курильщиков марихуаны нейротизм достигал средних значений, у потребителей кокаина и героина – до очень высоких.
Но, возможно, более сильные ассоциации стоит искать не с чертами личности, а с элементарными особенностями реагирования нервной системы на те или иные сигналы? Совокупность таких особенностей называют эндофенотипом. В психиатрической генетике немного изучены эндофенотипы шизофрении и биполярного расстройства: так, у больных шизофренией и членов их семей снижена вербальная и визуальная рабочая память, что связывают с некоторыми аллелями гена RELN. Что, если существуют эндофенотипы, повышающие аддиктивную уязвимость?
Существуют. Группа исследователей взялась за изучение таких эндофенотипических черт, как позитивная эмоциональность (PEM), негативная эмоциональность (NEM) и сдерживающий контроль (CON). PEM характеризует чувствительность к вознаграждению; люди с выраженной PEM расположены к общению, в целом более активны, оптимистичны, возбуждены, позитивны. PEM модулируется дофаминергической системой, берущей начало в среднем мозге и связанной с полосатым телом, префронтальной корой, гипоталамусом и миндалиной. NEM – это основной аспект чувствительности к наказаниям. Чувствительность к стрессу, склонность испытывать беспокойство, гнев, подавленность – это про людей с выраженной NEM. NEM связана с глутаматергическими путями между вентромедиальной префронтальной корой, передней поясной извилиной, миндалиной и островком. И, наконец, CON – это способность сдерживать импульсивные действия. Нейронные пути, обеспечивающие CON, включают в себя правую нижнюю лобную извилину, преддополнительную моторную зону и их проекции на полосатое тело и субталамическое ядро. Таким образом, определенные нейронные цепи модулируют те или иные эндофенотипические черты. Изучая то, как три эндофенотипические черты связаны с зависимостью, авторы пришли к выводу, что лица с высокой PEM, высоким CON и низким NEM менее подвержены аддикции, а лица с низкой PEM, низким CON и высокой NEM – более.
Что вы там говорили про мою вымышленную пациентку? Что она нестабильная и злая? Возможно, именно это привело ее к зависимости, и если она действительно хочет бросить пить, то перед ней стоит непростая задача: что-то сделать с этими своими чертами.
6. Факторы среды и стресс
Настал момент, когда я могу использовать слово энвайром. У вас есть любимые слова? Мне нравятся слова лемниската, меритократия, диегезис. И энвайром.
Геном – это совокупность всех генов. Энвайром (от англ. environment – среда, окружение) – это совокупность всех факторов среды. Многообразие интеракций между геномом и энвайромом приводит к появлению тех или иных признаков, особенностей, слабых и сильных черт личности. Алкоголь, героин, кокаин, никотин, тетрагидроканнабинол вызывают зависимость – в этом нет сомнений. Но люди уязвимы к формированию зависимости в разной степени. Мы прошлись по генам и эпигенетике, мы коснулись эндофенотипов. Теперь немного остановимся на наиболее типичных факторах среды, достоверно повышающих аддиктивный риск.
Все больше и больше клинических, доклинических и популяционных исследований демонстрируют связь между вызывающими стресс обстоятельствами и формированием зависимости. К таким обстоятельствам относятся: уход или смерть родителя, развод родителей, семейные конфликты, изоляция и покинутость, предательство со стороны значимого близкого, эмоциональное, физические или сексуальное насилие (а также наблюдение за насильственными действиями в отношении другого), война, стихийные бедствия, плохие экономические условия. Общее между перечисленными вариантами – вызываемый ими стресс. Можно ли сказать, что стресс как таковой повышает риск зависимости? Можно.
Стресс – совокупность неспецифических реакций организма в ответ на воздействие неблагоприятных факторов (стрессоров). При этом в определенных нейронах гипоталамуса вырабатывается кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который поступает в гипофиз и стимулирует там выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ). Далее АКТГ поступает в кровоток, доходит до надпочечников и вызывает там секрецию кортизола, который, воздействуя на рецепторы в различных клетках, готовит организм к тому, чтобы пережить «плохие времена». Небольшой стресс не вреден (и даже полезен), а вот слишком интенсивный или слишком длительный стресс способен причинить серьезный вред организму. Исследований, нацеленных выявить четкую связь между стрессом и зависимостью, за последние годы было проведено довольно много. С акцентом на те или иные аспекты, эти исследования в целом показывают, что стресс – несомненный фактор риска зависимости, но в то же время они не отвечают на вопрос, где находится критически важное «место» связи между стрессом и зависимостью. И лишь относительно недавно было показано, что при стрессе запускаются опосредованные через сигнальный путь Wnt / ?-катенин морфологические изменения в нейронах, повышающие уязвимость нервной системы к зависимости. Горькая ирония заключается в том, что психоактивные вещества не снижают уровень стресса, а в долгосрочной перспективе очень даже повышают, а самих зависимых делают все менее и менее стрессоустойчивыми и жизнестойкими.
Хочу упомянуть один тесно связанный со стрессом фактор: характер привязанности со значимым взрослым. Целенаправленное исследование 56721 лиц выявило значительную корреляцию между уровнем безопасности межличностной привязанности и употреблением психоактивных веществ. Печально, но когда изучаешь сотни наркоанамнезов и неизменно находишь свидетельства ненадежной привязанности у зависимых с их родителями, невольно приходишь к мысли, что зависимость – это расстройство, которое возникает тогда, когда надежная привязанность не случилась. Похоже, мы совсем не можем жить без привязанности, и если ее нет, то годится даже разрушающий нас алкоголь, героин или что там попалось каждому на его пути.
7. Итак...
Красивая, стройная женщина задумчиво слушает меня. Я с трудом различаю ее силуэт сквозь туман научных абстракций. Кажется, она распалась на десять, двадцать, сто лиц – мужчин и женщин с самыми разными историями, обеспокоенными одним и тем же вопросом: почему это случилось именно с ними? И – что именно случилось? Потому что, ответив на эти вопросы, они смогут понять, что им следует сделать, чтобы вернуть себе свою жизнь. Чтобы вернуть себе себя.
У зависимости нет одной-единственной причины. Есть множество факторов, повышающих или снижающих вероятность зависимости. Плохо, если вам достались кое-какие досадные аллели; исследование генетического материала 1,2 миллиона людей выявило 566 генов в 406 локусах, ассоциированных с разными аспектами употребления алкоголя и табака – пора принимать, что генетика к делам аддиктивным очень даже причастна. Еще хуже, если ваши нервные клетки претерпели пластические изменения из-за стрессов бытия и стали более уязвимы для зависимости. Иногда воздействие факторов среды – и не только стрессовых – настолько мощное, что даже гены, защищающие нас от зависимости, не справляются. Так, замечательный антиалкогольный ген ALDH2 не спас своих носителей: между 1979 и 1992 годами доля японцев, злоупотребляющих алкоголем и имеющих этот аллель, выросла с 2,5% до 13%, поскольку среди бизнесменов сложилась культура пьянства, из-за которой было намного сложнее отказаться от алкоголя. Несколько эпизодов употребления – и психоактивные вещества посредством транскрипционных факторов включают нужные гены, в нейронах происходят структурные и функциональные перестройки, и функционирование мозга изменяется таким образом, что дальше жизнь превращается в неконтролируемое употребление психоактивных веществ, сменяющийся синдромом отмены и переходящий в тягу, толкающую на поиск новой дозы.
(А вот каким образом взаимодействие генетических, эпигенетичексих, эндофенотипических, психосоциальных факторов на выходе дает аддикцию, что именно происходит с работой мозга, как меняются наши желания, эмоции, мысли и поведение – точнее, лежащие в их основе нейробиологические процессы, – об этом я пишу следующую главу.)
akardapolov
>> Когда речь идет о зависимости, все дороги ведут в мозг.
Как мне видится, люди выбирают простой способ получения дофаминов и прочего (кстати, есть обзорная статья по всем этим веществам, виды и в каких случаях они создаются организмом?). Не научены получать их другими путями, которые развивают человека (спорт, интеллектуальная деятельность и проч.).
dolovar
И нет нужды сводить всё к гормонам и прочим внутренним регуляторам, зависимость — она про потребности, возможности, шаблоны, выбор, желания, и вся эта кухня не только веществами определяется.
Сбежать, заглушить, компенсировать — временные решения каких-то проблем. Причем борьба со следствиями, а не причинами, поэтому проблема откладывается, укореняется, усиливается и все чаще порождает желание воспользоваться привычным способом создать недолговечную, но видимость решения.
akardapolov
Выбор есть всегда, только человек не знает о нем, ему не объяснили про альтернативы, что значит:
а) не показали на схемах, механизм действия;
б) он сам не попробовал, не прочувствовал что это такое на себе;
Для примера, что испытывает организм спортсмена перед/во время/после тренировок/соревнований. Или мужчина, скажем так, в процессе ухаживания за женщиной. Что это такое, добиваться цели, побеждать/проигрывать на физиологическом уровне? Или спортивная злость, это же все выброс каких-то веществ, которые придают сил.
>> И нет нужды сводить всё к гормонам и прочим внутренним регуляторам
Физиологический уровень никуда не денется, мы не роботы.
dolovar
Взять к примеру алкогольную зависимость. Если ввести в человека этанол, но не говорить о введенном, то человек не почувствует радость, но почувствует симптомы отравления и угнетение, не почувствует расслабление, но почувствует повышение мышечного тонуса. Какую долю в привязанности к алкоголю составляет физиология, а какую психология и привычки?
Взять к примеру никотиновую зависимость. Сигаретный дым содержит сотни разных веществ, но почему-то говорим исключительно о никотиновой составляющей. При выкуривании сигареты какая-то часть никотина не сгорает, а испаряется. Какая-то часть испарившегося никотина не рассеивается в окружающем пространстве, а попадает в организм. Часть из попавшего в дыхательные пути не выдыхается обратно, но успевает осесть и впитаться. Какая-то часть осевшего никотина оказывается протонированной. Какая-то часть протонированного никотина может дойти до м-рецепторов, несмотря на то, что протонированный никотин не может проникать через клеточные мембраны, в отличие от обычного никотина, и поэтому испытывает серьезные затруднения при распространении по организму. И, наконец, некоторые, далеко не все из семейства ацетилхолиновых рецепторов ложно сработают при встрече с остатками протонированного никотина. Не напрасно ли мы упрощаем картину, пытаясь свести зависимость исключительно к воздействию никотина?
Точно не одно только появление тех или иных регуляторов в кровотоке.
akardapolov
>> Как раз сведение зависимостей исключительно к физиологии
Я такого не говорил.
>> Если ввести в человека этанол
Там же этапы опьянения, пьют его не из-за похмелья и головный болей.
>> Взять к примеру никотиновую зависимость.
Действующее вещество, которое приводит к определенным эффектам при выкуривании сигареты — это никотин .
>> Точно не одно только появление тех или иных регуляторов в кровотоке.
Я говорю про физиологический уровень, есть и другие (уровни).
dolovar
>>>> И нет нужды сводить всё к гормонам и прочим внутренним регуляторам
>>> Физиологический уровень никуда не денется, мы не роботы.
>> Как раз сведение зависимостей исключительно к физиологии
> Я такого не говорил.
Мне этот диалог видится так:
— Не нужно сводить всё к А.
— А следует учитывать, иначе роботы.
— Роботы это если учитывать только А.
>> Если ввести в человека этанол
> этапы опьянения, пьют его не из-за похмелья и головный болей
Я говорил не про похмелье.
>> Взять к примеру никотиновую зависимость.
> Действующее вещество, которое приводит к определенным эффектам при выкуривании сигареты — это никотин
Как определили? Слепые тесты проведены, эффекты те же? Другие возможные факторы при этом смогли исключить для обоснования озвученного Вами вывода? Или это всего лишь общепринятая и популярная точка зрения?
akardapolov
>> Мне этот диалог видится так:
В этом ваша проблема.
>> Я говорил не про похмелье.
Явно недопонимание, того о чем я писал. Извините, не в моих силах это исправить.
>> Как определили?
>> Или это всего лишь общепринятая и популярная точка зрения?
Мда. Есть другая?
dolovar
>> Мне этот диалог видится так:
Лично я в процитированном вижу четыре спорных момента, но даже в этой спорной точке зрения не всё сводится к никотину.> В этом ваша проблема.
С моей точки зрения, моя точка зрения — это точка зрения, а не проблема.
Ваша точка зрения гласит, что моя точка зрения — это моя проблема, но такова лишь Ваша точка зрения, и, следуя Вашей логике, она становится Вашей проблемой?
>> Я говорил не про похмелье.
> Явно недопонимание, того о чем я писал. Извините, не в моих силах это исправить.
Опять же, к важности точки зрения.
Я высказал мысль «действие этанола слишком сильно зависит от убеждений, чтобы приписывать действие исключительно биохимии».
Вы восприняли мой пример как отсылку к стадии похмелья.
Я попытался пояснить написанное мной — оно вовсе не про похмелье.
Вы же со своей точки зрения отвечаете, что это я не понял написанное Вами.
Вы в ходе всего лишь двух шагов как-то развернули причинно-следственные связи в диалоге, продемонстрировав лишь то, что Ваша точка зрения не совпадает с моей. Помогло ли это развитию диалога? Вряд ли.
>> Как определили? Слепые тесты проведены, эффекты те же? Другие возможные факторы при этом смогли исключить для обоснования озвученного Вами вывода? Или это всего лишь общепринятая и популярная точка зрения?
> Мда. Есть другая?
Вы высказали утверждение. Я спросил про обоснование для утверждения. Вы ответили вопросом, который не является обоснованием.
Предполагаю, что таким образом Вы хотели всего лишь подчеркнуть, что придерживаетесь общепринятого, популярного, модного, не вникая в детали.
Да, есть и другие точки зрения. Вот даже чуть ниже одну из них упомянули:
akardapolov
Вы не нервичайте, а объясните свою позицию. Вы не закидывайте вопросами, вы давайте ответы. В таком стиле невозможно разговаривать, неужели не понимаете? Если нет — напишите другому.
Про алкоголь, есть точное знание — что по мере употребления идут различные фазы, и люди (приматы тоже) используют его как развлечение, чтобы перейти в другое, измененное сознание. Потом, при длительном воздействии включаются уже другие механизмы которые и приводят к зависимости, и чтобы получить это измененное состояние — увеличивают дозу — но не помогает.
И с курением — аналогично. Я пробовал, знаю. Но мне не надо этого, чтобы взбодрить себя. У меня другие способы есть, и у других тоже (не я один такой). Об этом я и пишу и предлагаю в эту сторону посмотреть а не выяснять у кого больше.
dolovar
> Вы не нервичайте
Поинтересуйтесь последними исследованиями, их не одно и не два было.Вы зачем-то фантазируете, я не нервничал.
> Вы не закидывайте вопросами, вы давайте ответы.
Вы сделали утверждение «действующее вещество, которое приводит к определенным эффектам при выкуривании сигареты — это никотин».
Я попросил дать обоснование Вашему заявлению. В ответ Вы просите не спрашивать.
> В таком стиле невозможно разговаривать, неужели не понимаете?
Не понимаю. Просить обосновать высказанное кем-то — нормальная практика.
> Про алкоголь, есть точное знание — что по мере употребления идут различные фазы, и люди (приматы тоже) используют его как развлечение, чтобы перейти в другое, измененное сознание.
Нравится мне аргумент «есть точное знание»… В мире чего только нет. Вон в гугле сходу нашел другое знание:
Приписанное алкоголю не появляется в слепом тесте при вводе алкоголя.
Приписанное алкоголю появляется при вводе плацебо.
Из чего уже можно сделать какой-то вывод.
> И с курением — аналогично. Я пробовал, знаю.
Вы пробовали вызвать у себя зависимость исключительно никотиновыми пластырями? Вряд ли. А ученые пробовали, не получилось. Из чего следует — не получилось подтвердить встраивание никотина в цепочку чего бы то ни было, что могло бы привести к появлению зависимости. Никотин является общеизвестной, но неподтвержденной причиной зависимости.
Но я не являюсь верующим фанатиком точки зрения «никотин не может быть причиной зависимости», поэтому совершенно спокойно продолжаю спрашивать — не появилось ли подтверждений? Я вполне мог о них не слышать, не найти.
Вы сделали утверждение потому, что знаете доказательства, или потому что оно общепринято? Во втором случае мне не интересно, можно не продолжать.
akardapolov
>> Не понимаю. Просить обосновать высказанное кем-то — нормальная практика.
Стиль
>> Вы сделали утверждение потому, что знаете доказательства
Да, из своего опыта. И экстраполируя опыт других, примерно оцениваю — что вот то, что я говорю — это вот так. Ну и наблюдал алкоголиков и наркоманов, так сказать изнутри, примерно понимаю проблематику. Вы же просите от меня доказательств. Ок. В каком формате, научные статьи? Поисковые системы вам в помощь. Только займитесь этим сами, если вам это действительно нужно, если вы не хотите самоутвердиться, конечно.
>> не появилось ли подтверждений
Вот по себе могу сказать — что курение вызывает реакции, как на наркотик (всего выкурил только пачку сигарет за 40 с лишним лет). Исходя из этого — понимаю почему начинают курить, просто вижу это статистически. Или например, кофе — у меня аналогичная реакция, поэтому пью его редко и только в экстренных случаях. И знаю по себе — что такое кофейная зависимость. Такие подтверждения пойдут?
dolovar
> Вы же просите от меня доказательств. Ок. В каком формате, научные статьи?
Попробуйте. Я перелопатил не одну сотню и научился замечать пробелы, но наверняка всего не видел, всегда допускаю возможность открытий, мимо которых я прошел, которые мне следовало бы узнать.
> Вот по себе могу сказать — что курение вызывает реакции, как на наркотик (всего выкурил только пачку сигарет за 40 с лишним лет). Исходя из этого — понимаю почему начинают курить, просто вижу это статистически.
Вы экстраполируете свой очень небогатый и очень субъективный опыт на очень разных людей. Нет, такие подтверждения в науке не принято считать достаточными.
aghinyan Автор
«Выбирают» — это только в начале. Дальше выбор претерпевает изменения и превращается в компульсию – поведение, вытекающее из навязчивой потребности. По сути, аддикция – это выбор, который постепенно превращается в свою противоположность.
akardapolov
Согласен. Только аддикцию можно коннотировать в положительном ключе и назвать по другому и это уже не наркоман или алкоголик, а фанат своего дела/профессии/идеи итд. И это уже не порицаемая обществом аддикция, а одобряемая особенность индивида (не всеми конечно, и не всегда при жизни). Вот посмотрите на увлеченных людей, неважно в какой области, они же психи/ненормальные — в хорошем смысле этого слова. Идут до конца, несмотря ни на что (даже на костер, как Дж. Бруно) — тоже ведь в каком-то смысле компульсия.
aghinyan Автор
С этим я тоже согласен. Есть мануал с названием «Патологические формы зависимого поведения». Само зависимое поведение не хорошее и не плохое, но в одних случаях оно может привести к существенному ухудшению жизни, в других – нет. В рамках этого поста речь все-таки идет о клиническом синдроме (dependence syndrome).