Появление новых лекарств — всегда ожидаемое событие. Несмотря на широкомасштабные исследования фармкомпаний эффективных средств по–прежнему не хватает. В среднем на разработку одного препарата уходит 10–15 лет и около 2,5 млрд долларов — это долго и дорого. Научное сообщество готово привлечь к работе нейросетевые модели, чтобы ускорить процесс и улучшить результат. В центре «Искусственный интеллект в Фарме» при Сеченовском университете намерены сократить время на разработки и снизить количество ошибок. 

Какую работу планируется перепоручить ИИ

Производство фармпрепаратов — во многом рутинная работа, связанная с анализом огромного объёма данных. Она требует от исполнителя концентрации, что не всегда возможно. Тысячи однотипных действий рассеивают внимание и притупляют способности анализировать, что приводит к ошибкам. Эту часть оставят для искусственного интеллекта. Умные алгоритмы начнут работу с создания дженериков.

Термин «дженерик» используют для обозначения точных копий препарата. Аналоги разрешены к производству сторонними компаниями после завершения срока патента. Казалось бы, нужно просто повторить технологию и получить целевое вещество, но не всё так легко.

Патентодержатель даёт приблизительное описание процесса, поскольку технологические нюансы — это главная тайна правообладателя. Тем, кто идёт по его следу, приходится двигаться наугад, то есть выстраивать синтез с нуля. В результате должно получиться исходное лекарство с точно таким же действием активных компонентов, как и в оригинале. Понятно, что перед технологами стоит поистине титаническая задача. 

Для рутинной отработки этапов синтеза привлекают нейросетевые модели. Они обладают необходимым быстродействием и не испытывают усталости, что позволит выводить на рынок полные аналоги исходных рабочих формул, а следом и оригинальные лекарства.

Сегодня команда Сеченовского университета может предложить 200+ препаратов–дженериков, 500+ проанализированных клинических и 220 доклинических испытаний. Это уже неплохая база, которая в ближайшее время может вырасти в разы.

Доктор медицинских наук Дмитрий Кудалай называет ИИ воздухом, который жизненно необходим отечественной фармацевтической отрасли. Инструмент избавит исследователей от отнимающих время повторяющихся операций, дав возможность направить усилия на продуктивную деятельность.

Почему 90% разработанных лекарств оказываются неудачными

В мировой практике только 1 из 10 препаратов проходит испытания на клиническом уровне. Остальные признаются неэффективными. Для любой фармацевтической компании такая доля неприемлема — разработки превращаются в долгое и очень дорогое удовольствие. 

Напомним, этот процент просчитан только по клинической стадии, на доклинических тестах ошибок ещё больше.

Исследователи выделяют четыре главные причины, приводящие к такому проценту «брака»:

• Недостаточная эффективность средств — 40–50%.

• Плохо контролируемая токсичность — 30%.

• Слабые терапевтические свойства — 10–15%.

• Ошибки в стратегическом планировании выпуска — 10%.

Несмотря на понимание причин, заметно повысить эффективность и снизить токсичность стандартными методами не удаётся. Для того, чтобы молекулярная модель, отлично показавшая себя на животных, сработала и на человеке, нужно определить для лекарства химический каркас. Основа должна исключить побочные срабатывания средства в направлении нецелевых мишеней, то есть взаимодействия со здоровыми органами.

Для этой работы учёные привлекают нейросети. С помощью ИИ процент появления успешных новинок можно поднять с 10–12% до 80%, то есть большая часть проходящих испытания препаратов будет полезна людям. Помимо коммерческого успеха использование искусственного интеллекта даст и другие плюсы: время исследований получится сократить вдвое, а объём инвестиций минимум в 4 раза.

Кто совершенствует ретросинтез

Так называют обратный процесс перехода от готовой молекулы к пошаговой технологии — реверсивная последовательность составляет основу получения дженериков. Определить нужную химическую реакцию для синтеза целевого продукта далеко недостаточно. Вариантов могут быть десятки, а иногда и сотни тысяч. Для того чтобы лекарство работало, важен последовательный процесс со всеми нюансами вплоть до «мелочей» вроде взболтать, но не смешивать. Одно отклонение, и копия уже не сможет превратиться в оригинал. 

Группа исследователей из Университета штата Огайо разработала интеллектуальную программу G2Retro для поиска нужного пути. 

Это своеобразный ChatGPT в мире химии. Умная система генерирует возможные процессы на основании исходной формулы, определяя, какой из синтезов (или группа) сработают лучше всего. ИИ способен охватить огромный диапазон вариантов, и это в разы сокращает время на ручную проверку и отбраковку. G2Retro не просто экономит деньги, что уже хорошо, программа с гарантией определяет наиболее перспективный метод производства препарата. 

По словам автора исследований Ся Нинь (Xia Ning), метод способен генерировать несколько маршрутов с ранжированием вариантов для каждой молекулы. И хотя поиск с помощью G2Retro не заменит классические исследования, он позволит быстрее определять приоритетность направлений и фокусироваться на проверках лучшего синтеза.

Интеллектуальная система уже прошла проверку на работоспособность на практике. Ей были предложены четыре препарата, находящиеся в обращении (Митапиват, Тапинароф, Мавакамтен, Отесеконазол). Программа не только правильно определила пути синтеза, найденные классическим способом, но и показала альтернативные методики, признанные полезными для производства.

Перспективы G2Retro без преувеличения впечатляющие: с её помощью получится производить точные аналоги и более сильные лекарства ускоренными темпами. О годах поиска и неудачах можно забыть.

Как ИИ помогает исследовать редкие болезни

Фармацевтические концерны не слишком озабочены разработкой средств лечения редко встречающихся заболеваний. Несмотря на то, что от них страдает более 400 млн человек, такие программы не имеют коммерческого успеха. Отсутствие систематизированных исследований в этой области привело к тому, что до сих пор у учёных нет детального понимания биологии процессов. Эта брешь в научных знаниях приводит к печальным последствиям. Согласно статистике, 95% редких заболеваний не имеют эффективного лечения.

Работа в этой сфере ускорилось благодаря искусственному интеллекту. В качестве примера приведём разработку исследователей Университета Торонто и компании Insilico Medicine. Учёные за 30 дней получили лекарство, помогающее справиться с гепатоцеллюлярной карциномой — формой рака печени. 

За месяц ИИ провёл сканирование поражённых клеток, определил самое уязвимое место (им оказался малоизученный белок CDK20), дал его пространственную структуру и показал, как с ним справиться. Программа проделала работу целой исследовательской лаборатории, сэкономив годы на поиск и проверку вариантов.

Анализ известных белков — только один из путей применения ИИ. Сегодня искусственный интеллект помогает создавать разнообразные базы данных, в числе которых: 

• Новые белковые структуры Alphafold.

• Синтезированные соединения Atomwise.

• Данные клинического мониторинга пациентов AiCure.

• Сведения об испытаниях, проведённых на виртуальных больных Novadiscovery.

Алгоритмы машинного обучения используют для поиска взаимосвязей между фармакологическим действием уже открытых соединений и механизмами лечения малоизученных заболеваний. Напомним, фармакологические компании этим направлением практически не занимаются. С помощью ИИ можно масштабировать поиск до продуктивного уровня, превращая годы в месяцы и даже дни. 

В этом направлении уже работает платформа Healnet. Программа анализирует обширную базу уже прошедших испытания препаратов и устанавливает возможную активность на выборку патологических состояний. Пока учёные находятся в самом начале пути, однако в ближайшем будущем по мере роста мощности систем удастся нащупать новые и эффективные методы лечения.

Успехи нейросети в борьбе с раком

Для лечения онкологии, туберкулёза и некоторых других состояний применяют соединения с высоким уровнем токсичности. У них недостаточная селективность, то есть средство «не видит» цели, действуя как на мишень, например, на опухоль, так и на другие органы.

До активного внедрения умных алгоритмов причинение вреда здоровью считалось вынужденной мерой в сравнении с ожидаемой пользой. С развитием персонализированной медицины исследователи получили возможность разрабатывать более щадящие методики.

Персонализированная дозировка, снижающая токсичность 

Препараты с выраженным токсическим действием необходимо вводить буквально точечно, иногда несколько раз в день. Расчёты количества и времени поступления сложны, поскольку каждый организм индивидуален. Для нейросетей такая математика не проблема — автоматизированные системы подсчитывают дозировку и график введения быстро и качественно.

Программа CURATE.AI была опробована на онкологических больных, проходящих комбинированную терапию. Успехи были отмечены уже после первых тестирований больного с диагностированным раком предстательной железы. Препараты вводились согласно рассчитанной методике на протяжении курса лечения, при этом было отмечено уменьшение опухоли, а позже пациент перешёл в стадию ремиссии. По расчётам ИИ дозировка оказалась в два раза ниже классической терапии, что позволило повысить эффективность и снизить токсичность средства.   

С помощью интеллектуальных программ можно не только оптимизировать количество вводимых препаратов, но и варьировать тактику лечения, подбирая действенные комбинации лекарств.

Выявления биомаркеров, характерных для определённых групп больных 

Работая вручную, онкологи использовали не более 3% данных по пациентам — это практически ничего. В последние годы благодаря ИИ цифра приближается к 97%. Базы создаются в разных странах. В США сбором информации занимается ASCO (Общество клинической онкологии), в Германии работа ведётся в Национальном онкологическом центре, в России в Сеченовском университете. 

Благодаря ИИ разрозненная информация о методах лечения и реакциях групп пациентов сводится в единую базу Атласа опухолей (PanCancer). Это отличная возможность для улучшения не только диагностических методов и терапевтических протоколов, но и профилактики заболевания.

Анализ массивов помогает выявить группы пациентов со схожим анамнезом и динамикой развития опухолей, то есть адаптировать вид заболевания к генотипу человека. 

Быстродействие нейросетей оказалось полезным и в выявлении биомаркеров. Тестирование одновременно проверяет 300–500 генов, имеющих отношение к раку. В процессе мониторинга засекают места дефектов, которые способствуют росту опухоли. С помощью этих индикаторов удаётся спрогнозировать терапевтический ответ на применённое средство и определить наиболее действенные способы лечения.

В отчёте Global Data «Искусственный интеллект в фармацевтике» проблемы в онкологии названы главной целью лекарственной терапии. По прогнозам, методы будут доминировать в исследованиях, внедрении и продаже препаратов в 2025–2029 году. Наибольшую долю рынка с мировым оборотом лекарств от онкологии в 343,7 млрд $ займут средства борьбы с раком лёгких, молочной, предстательной и поджелудочной железы.

Расширение доступа к онкологическим препаратам 

Несмотря на успехи в разработке противораковых средств, новейшие лекарства остаются недоступными для пациентов из–за высокой стоимости. Например, годовой курс лечения Кейтрудой обходится больным ~150 000$, за Авастин нужно заплатить от 4000 до 9000$ в месяц.

Проблему с оплатой лечения помогает решить программа Oximo, благодаря которой больные могут получать препараты по сниженным ценам за счёт оптимизации путей доставки из разных стран с учётом сроков годности и продолжительности курсов.

Исследования в области лечения онкологии ведутся по всему миру. В России усилия по разработке нового препарата объединили Лаборатория ИИ «Сбера», некоммерческая организация AIRI и фармацевтическая компания Р–ФАРМ. Только на предварительной стадии привлечение искусственного интеллекта сократило время исследований с трёх лет до года. 

Заключение

С помощью нейросетей исследователи получили возможность разрабатывать и применять новые методы в таких масштабах, которых ранее не существовало в фармацевтической отрасли. Умные алгоритмы сокращают время на производство действенных лекарств, увеличивают долю успешных разработок, снижают стоимость. Это даёт надежду на излечение миллионам нуждающихся пациентов.