Последнюю неделю в IT-сообществе обсуждали статью The Wall Street Journal под названием "Растущая одержимость Кремниевой долины идеей рождения более умных детей". Комментаторы сразу припрели евгенику и неэтичность подобных действий. Но я решил изучить этот вопрос изнутри. Почему рационалисты Кремниевой долины хотят сделать детей суперумными и как это поможет справиться с ИИ-рисками?

Орингинал статьи тут.

Работать в области генетики – это какой-то сюрреалистический опыт. Никто, кажется, не интересуется самыми интересными применениями своих исследований.

Мы потратили добрую часть последних двух десятилетий на то, чтобы разобрать по полочкам, как именно работает человеческий геном и какие именно изменения букв в нашей ДНК влияют на такие вещи, как риск диабета или шансы окончить колледж. Наши знания продвинулись до такого уровня, что, если бы у нас был безопасный и надёжный способ модифицировать гены в эмбрионах, мы могли бы буквально создавать супердетей. Детей, которые жили бы на несколько десятилетий дольше своих неинженерных сверстников, обладали бы интеллектуальной мощью для научных исследований на уровне Нобелевской премии и очень редко страдали бы от депрессии или других психических расстройств.

Однако научный истеблишмент, похоже не согласен. Если вы предложите инженерить гены будущих поколений, чтобы сделать их жизни лучше, они часто начнут издавать испуганные звуки, упоминать "этические проблемы" без всяких уточнений или резко менять тему. Это как если бы человечество изобрело электричество и решило, что единственное интересное применение – это стиральные машины.

Я не понимал, насколько всё плохо, пока не побывал на конференции по полигенной селекции эмбрионов в конце 2023 года. Помню, как просидел три дня в отеле в Бостоне, слушая, как видные профессора в области генетики по очереди искажают свои собственные данные и осуждают попытки сделать детей здоровее с помощью генетического скрининга. Трудно передать уровень этого безумия, если вы не видели его своими глазами.

По этой причине низко висящие фрукты валяются буквально повсюду. Вы можете буквально проводить новаторские исследования по редактирование зародышевой линии как какой-то интернет-чудак с навязчивой идеей и достаточным запасом времени. Научное сообщество слишком занято своими стиральными машинами, чтобы думать о лампочках или компьютерах.

Этот пост в блоге – кульминация нескольких месяцев исследований, которые мы провели с моим сооснователем, по "лампочкам и компьютерам" генетики: как проводить крупномасштабное, наследуемое редактирование человеческого генома, чтобы улучшить всё – от риска диабета до интеллекта. Я подведу итог текущему состоянию наших знаний и набросаю технический roadmap, рассмотрев, как преодолеть оставшиеся барьеры.

Мы начнём с темы той безумной конференции в Бостоне: селекция эмбрионов.

Как слегка улучшить детей?

Два года назад стартап под названием Heliospect начал предлагать родителям возможность иметь генетически оптимизированных детей.

Предложение было довольно простым: если вы с супругом пройдёте через ЭКО и произведёте кучу эмбрионов, Heliospect сможет провести своего рода генетическое гадание.

Они смогут показать риск диабета для каждого эмбриона. Они смогут сказать, насколько вероятно, что каждый из них бросит школу. Они даже смогут сказать, насколько умным, скорее всего, окажется каждый из них.

После прочтения генома каждого эмбриона и ранжирования их по важности каждого из этих признаков лучший будет имплантирован в мать. Если всё пройдёт гладко, через 9 месяцев родится ребёнок, который имеет лёгкое генетическое преимущество по сравнению со своими контрфактическими братьями и сёстрами.

Услуга не была идеальной: тесты Heliospect могли дать грубое представление о генетических предрасположенностях каждого эмбриона, но не больше.

Тем не менее, этого хватало, чтобы повысить IQ вашего будущего ребёнка примерно на 3–7 пунктов или увеличить его ожидаемую продолжительность жизни с поправкой на качество примерно на 1–4 года. И хотя Heliospect не была первой компанией, предлагающей селекцию эмбрионов для снижения риска болезней, они были первыми, кто предложил селекцию специально для улучшения.

Любопытные из вас могут задаться вопросом, почему ожидаемая польза от этой услуги — "3–7 пунктов IQ". Почему не больше? И почему такой диапазон?

Есть несколько переменных, влияющих на ожидаемую пользу, но самая большая — это количество доступных эмбрионов для выбора.

Каждый эмбрион имеет разный геном и, следовательно, разные генетические предрасположенности. Иногда в процессе формирования спермы и яйцеклетки одному из эмбрионов повезёт, и множество генов, повышающих IQ, окажутся в одном эмбрионе.

Чем больше эмбрионов, тем лучше будет лучший из них в ожидании. Существует "закон масштабирования", описывающий, насколько хорошим можно ожидать лучший эмбрион в зависимости от того, сколько эмбрионов вы произвели.

С двумя эмбрионами лучший имел бы ожидаемый IQ примерно на 2 пункта выше среднего родительского. С 10 – лучший был бы примерно на 6 пунктов лучше.

Но прирост быстро выходит на плато после этого. 100 эмбрионов дали бы прирост в 10,5 пункта, а 200 – всего 11,5.

Если нарисовать график прироста IQ в зависимости от количества доступных эмбрионов, довольно быстро становится ясно, что мы просто не создадим никаких супердетей, увеличивая число эмбрионов, из которых мы выбираем.

Как добиться большего, чем отбор эмбрионов

Когда мы отбираем эмбрионы, это немного похоже на подбрасывание монет в надежде, что большинство из них выпадет орлом. Даже если вы сделаете это несколько десятков раз, ваш лучший результат не будет иметь намного больше орлов, чем решек.

Если бы мы могли каким-то образом напрямую вмешаться, чтобы заставить некоторые монеты выпасть орлом, мы могли бы добиться гораздо, гораздо лучших результатов.

Ситуация с генами очень похожа: если бы мы могли заменить кучу вариантов, повышающих риск рака, на те, что его снижают, мы могли бы добиться гораздо большего, чем просто селекция эмбрионов.

Генное редактирование – идеальный инструмент для этого. Оно позволяет вносить высоко специфические изменения в известных местах генома, где простые изменения, такие как замена одной пары оснований на другую, известно, дают положительный эффект.

Давайте снова посмотрим на график прироста IQ от селекции эмбрионов и сравним его с тем, чего можно добиться с помощью редактирования на основе имеющихся данных.

Если бы у нас было 500 эмбрионов, лучший имел бы IQ примерно на 12 пунктов выше, чем у родителей. Если бы мы могли внести 500 генетических правок, эмбрион имел бы IQ примерно на 50 пунктов выше, чем у родителей.

Генное редактирование масштабируется гораздо, гораздо лучше, чем селекция эмбрионов.

Некоторые из вас могут смотреть на эти данные и задаваться вопросом: "Ну а какая база для сравнения? Мы говорим о приросте в 60 пунктов IQ для кого-то с исходным IQ 70?"

Ответ в том, что ожидаемый прирост почти не зависит от исходного IQ. В генетическом пуле человечества так много неиспользованного потенциала, что даже геном очень, очень умного человека всё равно содержит тысячи вариантов, снижающих IQ, которые потенциально можно изменить.

Что ещё безумнее – это всего лишь нижняя граница того, чего мы могли бы достичь. Мы даже не использовали все данные, которые могли бы, для точного картирования, и если любой из дюжины или около того биобанков решит приложить усилия к сбору большего количества фенотипов IQ, ожидаемый прирост более чем удвоится.

Как и в машинном обучении, у генного редактирования есть законы масштабирования. С большим количеством данных вы можете получить больший прирост от того же числа правок. А с достаточно большим объёмом данных польза от генного редактирования становится невероятно мощной.

Уже всего с 300 правками и миллионом геномов с соответствующими показателями IQ мы могли бы создать кого-то с более высокой предрасположенностью к гениальности, чем у кого-либо из когда-либо живших.

Это не гарантирует, что такой индивид станет гением; на самом деле, есть множество людей с исключительно высокими IQ, которые в итоге не совершают открытий, достойных Нобелевской премии.

Но это значительно повысит шансы; лауреаты Нобелевской премии (особенно в математике и науках) обычно имеют IQ существенно выше среднего по популяции.

Будет разумно проявлять осторожность, выходя за пределы естественно встречающихся геномов, поскольку данные о побочных эффектах редактирования в таких крайностях довольно ограничены. Мы знаем из последних нескольких тысячелетий селекционного разведения в сельском хозяйстве и животноводстве, что возможно выйти на десятки стандартных отклонений за пределы любого естественно встречающегося генома (об этом позже), но у селекционеров животных есть преимущество в виде многих поколений валидации, над которыми они оттачивают свои техники отбора. Для первого поколения улучшенных людей мы захотим быть хотя бы немного консервативными, то есть мы, вероятно, не захотим сильно выходить за границы естественной человеческой вариации.

Максимальная ожидаемая продолжительность жизни человека

Возможно, даже больше, чем интеллект, здоровье – это почти универсальное человеческое благо. Очевидный вопрос при обсуждении потенциала генного редактирования: насколько большим может быть влияние на риск заболеваний или продолжительность жизни, если мы будем редактировать для их улучшения.

Размер снижения, которого мы могли бы добиться с помощью редактирования, существенно варьируется в зависимости от заболевания. Некоторые состояния, такие как ишемическая болезнь сердца и диабет, можно почти полностью устранить всего с помощью горстки правок.

Другие, такие как инсульт и депрессия, требуют гораздо больше правок и не могут быть нацелены так же эффективно.

Вы можете задаться вопросом, почему такая большая разница между состояниями. Возможно, это функция того, насколько наследуемыми являются эти заболевания. Но это оказывается лишь частью истории.

Другая часть — это размер эффекта распространённых вариантов. Некоторые заболевания имеют несколько вариантов, которые и распространены в популяции, и обладают огромными размерами эффекта.

И эффект, который мы можем оказать на них с помощью редактирования, невероятный. Диабет, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз можно практически устранить менее чем с дюжиной изменений в геноме.

Интересно, что большая доля состояний с этим свойством — высокой редактируемостью — это аутоиммунные заболевания. Любой, кто немного знает о человеческой эволюции за последние десять тысяч лет, не должен слишком удивляться этому: в это время на иммунную систему человека действовало невероятно сильное давление отбора. Тысячелетия эпидемий сделали генетические регионы, кодирующие части человеческой иммунной системы, самыми генетически разнообразными и высокоотобранными регионами в человеческом геноме.

В результате геном обогащён "военными вариантами": теми, что могли бы спасти вам жизнь, если вернётся бубонная чума, но в "мирное время" они вас подведут, вызвав ужасное аутоиммунное состояние.

Это, не случайно, одна из причин не сходить с ума, полностью отбирая против риска аутоиммунных заболеваний: мы не хотим сделать себя гораздо более уязвимыми к чумам, которые случаются раз в столетие. Мы точно знаем, что некоторые варианты, повышающие их риск, защищали от древних эпидемий, таких как чёрная смерть (смотрите приложение для более полного обсуждения этого).

С большинством генетических вариантов, влияющих на черты, мы можем сделать любые компромиссы явными: если некоторые генетические варианты, снижающие риск гипертонии, повышают риск желчнокаменной болезни, вы можете явно количественно оценить компромисс.

Не то с иммунными вариантами, которые защищают от чумы раз в столетие. Я глубже копаю, как справляться с этим компромиссом, в приложении, но TL;DR в том, что вы не хотите "минимизировать" риск аутоиммунных состояний. Вы просто хотите снизить их риск до разумного уровня, сохраняя как можно больше генетического разнообразия.

Все ли является компромиссом?

Скептически настроенный читатель может закончить чтение предыдущего раздела и прийти к выводу, что любое редактирование генов, независимо от того, насколько оно безобидно, неизбежно повлечет за собой серьезные компромиссы.

Я не думаю, что это так. Хотя, конечно, существует определенный риск непреднамеренных побочных эффектов, и у нас есть особые основания для осторожности в случае аутоиммунных заболеваний, это не является всеобъемлющим контраргументом против генной инженерии в целом.

Для начала можно просто взглянуть на людей и задать вопрос: «Является ли генетическое преимущество реальной вещью?»

И ответ любому, у кого есть глаза, безусловно, «да». Некоторые люди рождаются с потенциалом стать гениями. Некоторые люди очень привлекательны. Некоторые люди могут жить далеко за 90 лет, куря сигареты и питаясь фастфудом. Некоторые люди могут спать по 4 часа в сутки десятилетиями без каких-либо вредных последствий.

И это не просто какая-то суперсила, вызванная окружающей средой. Если у родителя есть одно из этих преимуществ, то его дети значительно чаще разделяют его, чем случайный человек. Таким образом, очевидно, что мы могли бы улучшить многие вещи, просто давая людям гены, более близкие к генам наиболее генетически привилегированных индивидов.

Но данные из селекции животных показывают, что в генной инженерии мы можем существенно превзойти верхнюю границу человеческого диапазона.

Возьмем кур. Хотя буквально никто не захотел бы жить жизнью современной бройлерной курицы, неоспоримо, что мы крайне успешно модифицировали их для удовлетворения человеческих нужд.

Мы увеличили вес кур примерно на 40 стандартных отклонений по сравнению с их дикими предками — красными джунглевыми курами. Это эквивалентно созданию человека ростом в 14 футов (426 см); абсурдно огромное изменение. И эти изменения у кур в основном НЕ являются результатом новых мутаций, а скорее результатом объединения всех генов для крупной курицы в одной особи.

Некоторые из вас могут отметить, что современные куры не особенно здоровы. И это правда! Но это результат сознательного выбора селекционеров, которые заботятся о здоровье только в той мере, в какой оно влияет на продуктивность. Предпочтения в компромиссе между здоровьем и продуктивностью у людей гораздо, гораздо иные.

Таким образом, если генетическая архитектура человеческих черт не фундаментально отличается от черт коров, кур и всех других одомашненных животных (а у нас есть убедительные доказательства, что это не так), мы действительно сможем существенно влиять на человеческие черты в желаемом направлении и (в конечном итоге) поднять уровень человеческого здоровья и способностей далеко за пределы их естественных значений.

Но мы можем привести аргументы еще лучше, чем эти расплывчатые рассуждения. Предположим, вы беспокоитесь, что, редактируя гены для снижения риска одной болезни, мы можем случайно повысить риск другой. Чтобы понять, насколько это может быть серьезной проблемой, давайте посмотрим на матрицу корреляций генетических вариантов, определяющих риски сложных заболеваний, таких как диабет и рак молочной железы:

За исключением нескольких заметных случаев, корреляция между разными заболеваниями не очень велика. У большинства заболеваний генетическая корреляция составляет от 0 до 5%.

И существующие корреляции в основном положительные. Именно поэтому большинство ячеек желтоватые, а не голубоватые. Редактирование эмбрионов для снижения риска одного заболевания обычно приводит к небольшому снижению рисков других.

В той мере, в которой этого не происходит, вы всегда можете редактировать варианты, чтобы воздействовать на ОБА заболевания. Даже если они отрицательно коррелированы, вы все равно можете оказать положительное влияние на оба.

Именно такой превентивный подход к редактированию, ориентированный на несколько заболеваний одновременно, — это, по-моему, то направление, в котором в конечном итоге пойдет эта область. Те из вас, кто работает в сфере долголетия, давно понимают, что даже если мы вылечим одну или две самых смертоносных болезни, такие как сердечные заболевания или рак, это добавит всего пару лет к ожидаемой продолжительности жизни человека. Слишком много других систем организма выходят из строя примерно в одно и то же время.

Но что, если мы сможем взяться за 5 заболеваний сразу? Или за десять? Что, если мы перестанем думать о заболеваниях как об отдельных категориях и вместо этого спросим себя, как напрямую создать долгую и здоровую продолжительность жизни?

В этом случае мы могли бы полностью переосмыслить, как анализировать генетику здоровья. Мы могли бы напрямую измерять продолжительность жизни и редактировать варианты, которые увеличивают ее в наибольшей степени.

Насколько значительное влияние мы могли бы оказать с помощью редактирования? Мой сооснователь извлек данные из самого крупного геномно-ассоциативного исследования продолжительности жизни, которое мы смогли найти, и представил результаты в виде графика.

4–5 лет. Именно такое влияние мы могли бы оказать на продолжительность жизни с помощью редактирования. Это влияние уже сопоставимо с комбинированным эффектом от полного устранения как сердечных заболеваний, так и рака, но это не совсем революционное изменение.

В отличие от рисков заболеваний или IQ, прирост продолжительности жизни в настоящее время гораздо сильнее ограничен нашим недостатком данных. У нас просто недостаточно геномов умерших людей, чтобы хорошо понять, какие гены участвуют в определении продолжительности жизни.

Но если бы мы их получили больше, эффекты от редактирования могли бы быть колоссальными.

На верхней границе прибавка к ожидаемой продолжительности жизни в 75 лет выглядит не столь уж неправдоподобной. На практике, думаю, мы вряд ли стали бы заходить далеко за плюс 50 лет, просто потому что это уже подведёт нас к предельной черте, за которой естественная человеческая жизнь обычно не простирается.

Однако через пару поколений мы, вероятно, смогли бы начать продвигать продолжительность жизни в вплоть до 200 лет.
Кто‑то может опасаться, что при прямом нацеливании на продолжительность жизни, а не на болезни, итогом станут люди, которые очень долго остаются очень больными. Я считаю это крайне маловероятным.

Во‑первых, даже очень дорогая современная медицина в большинстве случаев не может поддерживать крайне тяжёлых пациентов в живых более чем на несколько дополнительных лет.

Во‑вторых, мы можем буквально приблизить масштаб на приведённом выше графике и посмотреть, какие именно варианты оказываются мишенями.

Когда мы это делаем, оказывается, что многие варианты, сильнее всего влияющие на продолжительность жизни, на самом деле являются факторами риска различных заболеваний. Иными словами, редактирование под цель «продолжительность жизни» напрямую нацеливается на многие болезни, которые преждевременно обрывают жизнь.

Этот график также показывает, почему бороться со старением так трудно: генетические факторы деградации связаны не с одной системой органов и не с единственным источником повреждений, таким как эпигенетическое старение. Они буквально повсюду — в десятках разных систем органов.

Такие результаты — одна из причин, по которой я считаю, что практически все нынешние методы борьбы со старением обречены на неудачу. Исключение — замена тканей, которой занимаются Жан Эбер и ещё несколько исследователей.

Редактирование генома — ещё одно исключение, хотя по своему потенциалу оно уступает замене. Мы действительно можем редактировать гены, которые влияют на десятки, если не сотни, систем организма.

Итак, подытожим: у нас есть данные. У нас есть как минимум достаточно хорошее вероятностное представление о том, какие гены за что отвечают. И мы знаем, что можем держать побочные эффекты редактирования относительно минимальными.

Так как же на практике выполнять редактирование?

Как создать генетически отредактированный эмбрион

Самый простой способ создать генетически отредактированный эмбрион очень прост: вы оплодотворяете яйцеклетку сперматозоидом, затем наносите на эмбрион редакторы (в частности, CRISPR). Эти редакторы проникают внутрь эмбриона и редактируют гены.

Этот метод уже применяли на человеческих эмбрионах. В 2018 году китайский учёный Хэ Цзянькуй создал первые в истории генетически отредактированные эмбрионы, используя эту технику. Все трое детей, рождённых из этих эмбрионов, через шесть лет остаются здоровыми (несмотря на широкое возмущение и осуждение в то время).

Сегодня, вероятно, мы могли бы делать более интересные правки с помощью этой техники, нацеливаясь сразу на несколько генов; например, риск болезни Альцгеймера можно почти устранить, сделав порядка 10–20 правок.

Но есть проблемы. Редакторы время от времени ошибаются, и в идеале хотелось бы УБЕДИТЬСЯ, что в процессе редактирования не было сделано непреднамеренных правок.

Это можно сделать! Если все клетки эмбриона имеют один и тот же геном, можно взять небольшой образец эмбриона и секвенировать геном, чтобы выяснить, были ли внесены какие-либо непреднамеренные правки. И такого рода забор материала из эмбриона уже является рутинной частью процедур лечения бесплодия.

Однако одинаковый геном клеток гарантирован только в том случае, если все правки внесены до первого деления клетки. Если правка вносится позже, часть клеток будет её содержать, а часть — нет.

В основном можно гарантировать отсутствие редактирования после первого деления, введя в эмбрион до первого деления анти-CRISPR-белки. Это отключает оставшиеся редакторы, обеспечивая одинаковый геном во всех тканях эмбриона и позволяя проверить, что были сделаны нужные правки.

Другой вариант — просто пожать плечами: «Если наши тесты показывают, что этот процесс даёт достаточно мало внецелевых изменений, вероятно, не так важно, что одни клетки будут отредактированы, а другие — нет. Пока мы не испортим что-то критически важное, всё будет в порядке». В конце концов, уже существуют существенные генетические различия между разными клетками одного и того же человека, так что имеющиеся данные предполагают, что это не так уж критично.

Но в любом случае существуют фундаментальные ограничения на число правок, которые можно сделать таким способом. В клетку одновременно можно «запихнуть» лишь ограниченное количество редакторов, не убив её. Клеточные процессы репарации, критически важные для редактирования, работают с ограниченной скоростью (хотя некоторые из них можно усилить). А после нескольких делений эмбрион увеличивается в размерах, и доставка редакторов во внутренние ткани становится очень затруднительной.

Так что в этот однодневный временной промежуток удаётся сделать, возможно, до 5 правок (возможно, больше, если моей компании удастся добиться успеха в наших исследованиях), но этого явно недостаточно, чтобы существенно повлиять на сильно полигенные признаки, такие как риск депрессии, интеллект или продолжительность жизни.

К счастью, есть другой путь: внести правки в стволовую клетку, а затем превратить эту стволовую клетку в эмбрион. И недавно в этой области был сделан серьёзный прорыв.

Эмбрионы из стволовых клеток

22 декабря 2023 года в журнале Cell была опубликована интересная статья. Её авторы заявили, что обнаружили то, что долго считалось «священным Граалем» в биологии стволовых клеток: метод получения наивных эмбриональных стволовых клеток.

Впервые я узнал об этой статье двумя неделями позже, когда её руководитель, Сергей Величко, оставил комментарий о работе к моему посту на LessWrong.

Не часто у меня возникает физическая реакция на научную публикацию, но это был один из редких случаев. Мурашки по коже: они сделали что?? Это вообще реально?

Величко и его соавторы обнаружили, что, модифицировав всего одну аминокислоту в одном из белков, используемых для получения стволовых клеток, можно создать более мощный тип стволовых клеток, способный дать начало целому новому организму. И в отличие от прежних методик подход Величко не ограничивался мышами и крысами; похоже, он работает у всех млекопитающих, включая человека.

Если метод Величко работает у приматов столь же хорошо, как на это указывают ранние данные, он может открыть возможность редактирования генома в ранее недостижимых масштабах. Мы смогли бы вносить десятки, а то и сотни правок в стволовые клетки, а затем превращать эти стволовые клетки в эмбрионы. Когда это станет возможным, редактирование зародышевой линии перестанет быть нишевым инструментом для лечения ограниченного числа заболеваний и, возможно, станет самой важной технологией из когда-либо созданных.

Итеративный CRISPR

Чтобы объяснить почему, нужно вернуться к методу, который использовал Хэ Цзянькуй для создания своих эмбрионов. Основные ограничения подхода Хэ — узкое временное окно, в течение которого можно вносить правки, и невозможность вернуться назад, чтобы исправить ошибки или «отбраковать» клетки, повреждённые редакторами.

В технике Хэ все правки нужно внести в первые 24 часа, максимум в первые несколько дней. Ошибки исправить нельзя, и любые серьёзные приводят к непоправимому повреждению эмбриона.

Если бы мы могли как-то выращивать клетки отдельно, мы могли бы не спеша вносить правки и ПРОВЕРЯТЬ их все до имплантации эмбриона. Мы могли бы редактировать, делать копии клеток, проверять правки, затем вносить новые — и так по циклу. Протокол мог бы выглядеть примерно так:

Однако в описанном выше протоколе есть одна проблема: как только стволовые клетки изымают из эмбриона и начинают культивировать, они теряют свой потенциал развития. Такие клетки становятся «примированными» (primed; альтернативно — специализированными), то есть больше не способны сформировать полноценный организм.

Поэтому, даже если вам удастся отредактировать множество генов в своих стволовых клетках — снизить риск инфаркта, повысить интеллект, уменьшить предрасположенность к депрессии — это не имеет значения. Ваши «супер-клетки» на этом этапе остаются лишь клетками; из них нельзя получить ребенка.

И до конца 2023 года именно на этом этапе наука была в тупике.

Затем появился Сергей Величко.

Сергей Величко и история Super-SOX

История его открытия — что это, как оно работает и как произошло — одна из самых интересных, с которыми я когда-либо сталкивался.

В начале 2020-х Сергей был постдоком в Институте Макса Планка в Германии и занимался исследованиями стволовых клеток.

Стволовые клетки обычно создаются путем «активации» четырех белков в клетке кожи. Эти белки называют «факторами Яманаки» по имени японского ученого, их открывшего. При активации этих факторов экспрессия генов в кожной клетке радикально меняется, и она преобразуется в стволовую клетку.

Сергей экспериментировал с модификациями одного из факторов Яманаки — Oct4 — пытаясь повысить эффективность преобразования кожных клеток в стволовые. Обычно эта эффективность крайне низка — менее 1%.

К сожалению, большинство его экспериментов не дали интересных результатов. Большинство модификаций Oct4 только ухудшали ситуацию. Многие полностью лишались функции.

После нескольких лет неудач Сергей сдался и переключился на другой проект — преобразование кожных клеток в кровяные.

В новой серии экспериментов он использовал белок под названием Sox17 E57K, мутант Sox17, известный своей неожиданной способностью формировать стволовые клетки (обычный Sox17 этого не делает). Сергей решил попробовать совместить мутантный Sox17 с одним из своих старых неработающих вариантов Oct4, чтобы напрямую получить кровяные клетки из кожных.

Чтобы доказать результат, Сергею нужно было создать контрольную группу. Ему требовалось показать, что комбинация НЕ создает стволовые клетки. Без такого контроля нельзя было бы доказать, что он делает именно прямую конверсию кожных клеток в кровяные, минуя стадию стволовых клеток.

Это должно было быть просто. Его предыдущие эксперименты показали: мутантный Oct4 не способен создавать стволовые клетки даже в сочетании со всеми другими стандартными факторами перепрограммирования.

Но произошло нечто удивительное: контрольная группа дала сбой. Неисправный Oct4, ранее неспособный формировать стволовые клетки, вдруг начал это делать.

Что происходит?

Большинство ученых списали бы такой результат на загрязнение (контаминацию), ошибку эксперимента или необычную прихоть природы без серьёзных последствий. Многие коллеги Сергея также не увидели ничего интересного.

Ну и что, если можно получить стволовые клетки с помощью необычной комбинации белков? Эффективность всё равно была ниже, чем у классических факторов Яманаки, и серьезных причин изучать результат дальше не наблюдалось.

Но у Сергея было другое мнение. Он достаточно хорошо знал структуру и функции факторов Яманаки, чтобы понять: здесь скрывается нечто гораздо более глубокое и необычное. Каким-то образом мутант Sox17 «спасал» дефектный Oct4.

Но как?

Стремясь разобраться, Сергей начал серию экспериментов. Он поочерёдно внедрял части мутантного белка Sox17 в Sox2 — стандартный фактор перепрограммирования — чтобы понять, что же делает мутантный Sox17 особенным.

Между Sox17 и Sox2 множество различий, поэтому предполагалось, что дело сразу в нескольких изменениях.

Но результат оказался неожиданным: Сергей выявил, что простая замена одной аминокислоты может воспроизвести нужное поведение.

Всего одной.

Достаточно заменить аланин на валин в 61-й позиции белка Sox2, чтобы он также смог «спасать» мутант Oct4 так же, как это делал мутант Sox17.

Что же произошло? Сергей воспользовался программным обеспечением для 3D-моделирования, чтобы понять, как столь незначительное изменение может приводить к столь серьезным последствиям.

И когда он увидел трёхмерную структуру, всё стало ясно. Замена аминокислоты произошла именно в том месте, где Sox2 связывается с мутантным Oct4. Это явно изменяло характер химической связи между двумя белками.

Дальнейшие эксперименты подтвердили это: замена аланина на валин увеличивала прочность связи между Sox и Oct в тысячу раз.

Для тех, кто знаком с факторами Яманаки, это может показаться крайне странным — ведь обычно считается, что их «магия» заключается в способности связываться с ДНК, формируя своеобразную площадку для крупного белкового комплекса, отвечающего за экспрессию генов. Однако оказалось, что связь МЕЖДУ этими факторами Яманаки не менее важна.

Поняв механизм, Сергей задумался: если одна аминокислотная замена обеспечивает неплохую эффективность репрограммирования даже с дефектным Oct4, что получится при сочетании этого изменения с рабочим Oct4? Сергей быстро провёл эксперимент и получил еще один прорыв: в комбинации с нормальным Oct4 супер-SOX образовывал стволовые клетки с эффективностью как минимум в десять раз выше стандартных методов.

После многих лет неудач он наконец нашёл суперфактор для репрограммирования.

Super-SOX
Сергей начал тестировать другие изменения, например, замену C-концевого домена Sox17 (часть, отвечающая за связывание с другими белками) на аналогичный участок Sox2. К моменту завершения всех модификаций его усовершенствованная формула позволила создавать стволовые клетки с эффективностью в 50 раз выше, чем обычные подходы. Лучшие исходные клетки давали эффективность, превышающую стандартную в 200 раз. Лучшую версию Сергей назвал «super-SOX».

Само по себе это было бы грандиозным открытием и огромной пользой для ученых, работающих со стволовыми клетками по всему миру. Но на этом удивительное не закончилось.

Когда Сергей начал анализировать экспрессию генов в стволовых клетках, полученных с помощью super-SOX, он обнаружил нечто невероятное: эти клетки не походили на обычные лабораторные стволовые клетки, использовавшиеся десятилетиями. По своим свойствам они были ближе к стволовым клеткам, взятым непосредственно из очень раннего эмбриона.

Такие клетки ранее удавалось получать у мышей, но ни один другой вид, кроме крыс, не давал подобного результата. Однако разные параметры (особенно активация distal enhancer у Oct4) свидетельствовали о том, что super-SOX позволял получить именно такие наивные эмбриональные стволовые клетки.

Мыши из стволовых клеток
Чтобы проверить, действительно ли это так, Сергей начал эксперименты на мышах — целью было проверить потенциал развития новых стволовых клеток.

Логика была проста: если удастся вырастить совершенно новую мышь из стволовых клеток, полученных с помощью super-SOX, значит, эти клетки обладают тем же потенциалом, что и клетки, выделенные непосредственно из раннего эмбриона.

До этого такие эксперименты уже проводились, но их эффективность была очень низкой: эмбрионы из стволовых клеток часто погибали на ранних этапах развития или вскоре после рождения.

Эксперимент удался. И не просто удался — результаты оказались потрясающими. Применение super-SOX увеличило выживаемость взрослых мышей, полученных из стволовых клеток, на 800% по сравнению с обычным Sox2.

Одна линия клеток выделялась особенно: эмбрионы, полученные из линии с интегрированным трансгеном SKM, приводили к живорождению в 90% случаев. Это ВЫШЕ, чем частота живорождений при естественном зачатии, что означает, что super-SOX сумел «обойти» природу.

Не всё идеально: эксперименты показали некоторую потерю импринтинга во время культивирования с super-SOX. Но существуют способы решить эту проблему, и Сергий считает, что возможны дальнейшие оптимизации.

Почему super-SOX важен?

Помните, как раньше мы никак не могли превратить отредактированные стволовые клетки в эмбрион? Если super-SOX сработает на людях так же хорошо, как подсказывают ранние данные, это больше не будет проблемой. Мы вполне сможем взять отредактированные стволовые клетки, применить super-SOX, поместить их в донорский эмбрион и СДЕЛАТЬ из них нового человека.

Читатель может задаться вопросом: зачем нам донорский эмбрион? Если клетки super-SOX могут сформировать полностью новый организм, то зачем нужен донор?

Ответ в том, что хотя клетки super-SOX формируют плод, они не могут образовать плаценту и желточный мешок (полый мешок, в котором плавает плод). Создание клеток, способных формировать эти ткани, потребует шага дальше того, что сделал Сергий; нужна техника для получения ТОТИПОТЕНТНЫХ стволовых клеток.

Так что до тех пор, пока кто-то не придумает способ это сделать, нам по-прежнему понадобится донорский эмбрион для формирования этих тканей.

Соберём всё вместе; если super-SOX работает на людях так хорошо, как на мышах, вот как бы вы сделали «супердетей»:

Как это сделать у людей?

Ранние данные по super-SOX у людей выглядят обнадёживающе. Многие ключевые маркеры наивной плюрипотентности активируются super-SOX, включая дистальный энхансер Oct4 — наиболее надёжный межвидовой индикатор наивного потенциала развития (обратите внимание: это открытие сделано после публикаций, так что вы на самом деле не найдёте его в статье). Сергий также показал, что индуцированные super-SOX ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ стволовые клетки могли встраиваться в внутреннюю клеточную массу мышиных эмбрионов — впервые такое было продемонстрировано.

Но у нас пока недостаточно доказательств, чтобы начинать испытания на людях.

Прежде чем мы сможем это сделать, необходимо протестировать super-SOX на приматах. Нужно показать, что из клеток, полученных с помощью super-SOX, можно получить мартышку, и что эти мартышки здоровы и доживают до взрослого возраста не реже, чем рожденные естественным путём.

Если это удастся продемонстрировать, ОСОБЕННО если удастся показать совместно с протоколом редактирования, у нас будет необходимая база для начала человеческих испытаний.

Раздражающе, но Сергию пока не удалось найти финансирование для этих экспериментов. Статья про super-SOX вышла год назад, но на сегодняшний день мне удалось собрать лишь около $100k для его исследований.

К сожалению, обезьяны (а конкретно мармозеты) недёшевы. Для демонстрации герминальной передачи (первого шага к подтверждению безопасности для людей) Сергию нужно $4 млн.

Если какие-нибудь богатые люди считают создание сверхлюдей достойным делом — это проект, готовый к началу работ: приматологическая лаборатория готова, Сергий готов, им просто нужны деньги.

А что если super-SOX не сработает?

Что если super-SOX не сработает? Что если приматные испытания покажут, что, несмотря на обещающие ранние данные в человеческих стволовых клетках и весьма обнадёживающие данные на мышах, этого недостаточно для получения здоровых приматов? Умер ли проект «супердетей»?

Нет. Существуют несколько альтернатив, чтобы получить эмбрион из отредактированных стволовых клеток. Любая из них будет достаточна для реализации плана «супердетей» (хотя некоторые практичнее других).
Яйцеклетки из стволовых клеток

Первая и самая очевидная альтернатива — создание яйцеклеток из стволовых клеток. Сейчас над этой проблемой работают несколько стартапов, таких как Conception и Ovelle, и если кто-то из них добьётся успеха, у нас будет рабочий метод превращения отредактированных стволовых клеток в суперяйцо.

Такие «супердети» не будут настолько же «супер», как эмбрионы, полученные с помощью super-SOX, поскольку только половина их ДНК будет генетически модифицирована. Но это всё равно даст несколько стандартных отклонений выигрыша по таким чертам, как интеллект, продолжительность жизни и т.д.

Другой вариант — сделать отредактированные сперматозоиды.
Отбор спермы под контролем флуоресценции

Отредактированную сперму потенциально легче получить, потому что вам не нужно воспроизводить весь процесс созревания сперматозоидов в лаборатории. Это могут сделать сами яички.

Надо немного объяснить, как сперма формируется естественно.

Внутри яичек есть множество маленьких трубочек, называемых семенными канальцами. В них находятся важные клетки — сперматогониальные стволовые клетки. Как следует из названия, сперматогониальные стволовые клетки отвечают за производство спермы. Они сидят в канальцах и время от времени (через процесс, в который я не буду вдаваться) делятся, и одна из двух образовавшихся клеток превращается в сперматозоид.

В этих канальцах идёт сложный процесс, обеспечивающий созревание спермы. Вам НУЖЕН этот процесс (или, по крайней мере, его большая часть), чтобы сперма была способна оплодотворять.

Но мы пока не умеем воспроизводить его в лаборатории.

Идея такова: вместо того чтобы редактировать стволовые клетки и пытаться превратить их в сперму, редактируем сперматогониальные стволовые клетки и снова вводим их в яички. Яички завершат созревание за нас.

Нужно лишь как-то различать сперму, полученную от отредактированных клеток, от неотредактированной, поскольку они смешаются. Это можно решить, добавив в отредактированные клетки белок, из-за которого сперма от них будет светиться зелёным. Затем стандартной флоуцитометрией можно отобрать отредактированные сперматозоиды.

Скорее всего, вы не захотите, чтобы ребёнок светился зелёным, поэтому лучше поместить ген «зелёного свечения» под контроль тканеспецифического промотора. Тогда будет светиться только сперма ребёнка, а не всё его тело.

С технической точки зрения мы, вероятно, уже недалеко от того, чтобы это заработало. В 2020 году нам удалось выделить и культивировать человеческие сперматогониальные стволовые клетки. А в неповторимых приматах нам удавалось возвращать их обратно в яички (и они давали функциональную сперму!). Так что, вероятно, это можно сделать и у людей.

В опытах на мармозетах использовали алкилирующую химиотерапию, чтобы удалить большую часть существующих стволовых клеток перед повторным введением сперматогониальных стволовых клеток. Большинство людей не захотят проходить химиотерапию ради «супердетей», так что здесь, вероятно, потребуются дополнительные исследования для повышения эффективности трансплантации.

Тем не менее большая часть компонентов уже на месте, чтобы это протестировать.
Клонирование эмбрионов

Наконец, есть соматическое ядерное перенесение (SCNT). SCNT — это то, как клонировали овцу Долли, хотя в данном контексте мы использовали бы его для клонирования эмбриона, а не взрослого организма. SCNT в настоящее время небезопасен для использования у людей (у многих животных, рожденных с помощью этой техники, были врождённые дефекты), но если в этой области произойдут улучшения, он может стать применимым для людей.

А что если ничего из этого не сработает?

Если ничего из перечисленного не сработает, и единственная технология, которую сможет реализовать моя компания, — это множественное редактирование (multiplex editing), мы всегда сможем на время заняться созданием суперкоров. У нас довольно хорошие генетические предикторы по многим признакам у коров, и уже можно использовать SCNT, чтобы превратить отредактированную клетку в эмбрион. Уровень успеха не так высок, как при естественном зачатии, но большинству это не особенно важно; если можно сделать одного супер-быка, он может дать много потомства с желательными признаками, такими как повышенная устойчивость к болезням, лучшее удойное производство или более эффективный метаболизм, который лучше превращает корм в мясо.

В отличие от прошлых ГМО-технологий, эта могла бы работать без вставки чужеродных генов в геном коровы; мы буквально могли бы поместить набор «дополнительных мясистых» аллелей в одну корову. Схожий результат можно было бы получить традиционной селекцией или отбором эмбрионов; редактирование просто сильно ускорило бы процесс.

Мы, вероятно, также смогли бы использовать эту технологию, чтобы уменьшить страдания сельскохозяйственных животных. Одна из причин, почему фабричное животноводство так ужасно, в том, что мы выводили животных на лучшую продуктивность молока и мяса, но оставляли их инстинкты и природные драйвы неизменными. Это создаёт огромный разрыв между тем, чего хотят животные (и что они чувствуют), и их текущей средой.

Мы, вероятно, могли бы прилично снизить страдания просто уменьшив эти природные драйвы и прямо сокращая боль, которую животные испытывают из-за этих практик.

Многие защитники животных ненавидят эту идею, потому что считают, что использование животных для производства мяса само по себе неправильное (и, честно говоря, у них есть веское мнение). Но в переходный период, пока мы всё ещё производим мясо от животных, это могло бы сделать масштаб моральной катастрофы менее тяжёлым, даже если это всё ещё плохо.

А как насчёт юридических вопросов?

На данный момент в США к ежегодному закону о выделении средств прикреплена оговорка, запрещающая FDA рассматривать какие-либо заявки на проведение герминального генетического редактирования.

Имеет ли FDA юрисдикцию для исполнения этого запрета — вопрос, который ещё не был проверен в суде. FDA не имеет регуляторной власти над ЭКО, так что есть основания сомневаться в её юрисдикции в этой области.

Тем не менее правовая ситуация в США сейчас не слишком благоприятна для коммерциализации.

К счастью, США не единственная страна в мире. Более дюжины стран в настоящее время не имеют законов, запрещающих герминальное генетическое редактирование, и в пяти странах есть юридические оговорки, разрешающие редактирование в определённых обстоятельствах, например для предотвращения болезни. Бельгия, Колумбия, Италия, Панама и ОАЭ имеют исключения, позволяющие наследственное редактирование в определённых случаях (в основном, связанные со здоровьем).

Первое применение редактирования генома почти наверняка будет направлено на предотвращение болезни, имеющейся у родителей, которую они не хотят передать детям. Это настолько серьёзная проблема, что стоит принять небольшой риск, чтобы предотвратить для ребёнка жизнь в плохом здоровье и несчастье.

С технической точки зрения мы готовы прямо сейчас делать редактирование одного гена в эмбрионах. Есть лаборатории, которые уже провели такого рода редактирование в человеческих эмбрионах с недетектируемо низким уровнем off-target изменений. Насколько я понимаю, они всё ещё работают над улучшением методов, чтобы исключить мозаицизм в получающихся эмбрионах, но выглядит так, что они довольно близки к решению этой проблемы.

Я пытаюсь убедить одну из таких команд запустить коммерческий проект за пределами США и начать работу. Эта технология не создаст «супердетей», но МОЖЕТ предотвратить моногенные болезни и снизить риск таких вещей, как сердечные заболевания, редактируя PCSK9. Если кто-то заинтересован в финансировании — свяжитесь со мной.

Как мы это сделаем?

Вот упрощенная схема различных протоколов, которые можно использовать для создания супердетей:

В этом посте я в основном сосредоточился на пути, который идёт так: множественное редактирование → эмбрионы из стволовых клеток → «супердети».

Но есть и другие подходы к созданию оптимизированного генома. Отбор хромосом — один из них; я лишь вскользь упоминал его в других постах, но он полностью обходит необходимость в эпигенетической коррекции, которая нужна для других техник. И практически никаких исследований в этой области не было, хотя проект на первый взгляд выглядит вполне осуществимым (использовать микроманипуляторы, чтобы перемещать хромосомы от разных сперматозоидов в одну яйцеклетку).

Итеративный мейотический отбор — ещё один подход к созданию оптимизированного генома, о котором я даже не упоминал, потому что он заслуживает отдельного поста.

На мой взгляд, здесь самый разумный ход — сделать несколько ставок одновременно: работать и над отбором хромосом, и над получением яйцеклеток из стволовых клеток, и над эмбрионами из стволовых клеток (по примеру super-SOX), и над спермой из стволовых клеток (по примеру «hulk sperm»), и над множественным редактированием — всё сразу.

В масштабах всего проекта ни одна из этих задач не слишком дорога; моя компания в ближайшие недели будет пытаться привлечь $8 млн на посевной раунд, и мы верим, что этого хватит, чтобы показать возможность делать десятки или сотни правок в стволовых клетках (текущее состояние дел — около 10 кумулятивных правок). Сергию нужно $4 млн для проверки super-SOX на приматах, и, вероятно, дополнительные средства, чтобы показать возможность создания взрослых обезьян исключительно из стволовых клеток в сочетании с протоколом редактирования.

У меня нет точных оценок по стоимости отбора хромосом, но думаю, что за год и $1–3 млн мы как минимум смогли бы снизить неопределённость (и, возможно, достичь значительного прогресса).

Создание яйцеклеток из стволовых клеток обходится дороже. Conception уже привлекла $38 млн, и другие компании собрали меньшие суммы.

Больше всего мне нравится подход Ovelle, которые планируют использовать факторы роста и транскрипции, чтобы воссоздать ключевые элементы среды, где формируются яйцеклетки, вместо того чтобы выращивать настоящие фидерные клетки, выделяющие эти факторы. Если это сработает, преимущество в скорости очевидно: процесс созревания примордиальных половых клеток в яйцеклетки очень долгий, а если удастся воспроизвести его транскрипционными факторами, это сэкономит массу времени. Судя по разговорам с одним из основателей, $50 млн могли бы ускорить прогресс примерно на год (хотя они пока не планируют привлекать такую сумму).

Создание яйцеклеток из стволовых клеток само по себе имеет огромный рынок даже если другие технологии не сработают; есть сотни тысяч пар, которые мечтают о детях, но не могут произвести достаточно яйцеклеток.

На самом деле это справедливо для большинства технологий. Множественное редактирование найдёт рынок для создания «суперкоров», для генной терапии, для базовых исследований и редактирования генов в эмбрионах, даже если остальное не получится. Создание спермы из стволовых клеток будет востребовано и без редактирования, и без итеративного мейотического отбора, потому что позволит решить определённые виды мужского бесплодия. Отбор эмбрионов УЖЕ стал быстро растущим рынком с очень состоятельной клиентурой (вы бы не поверили, сколько миллиардеров и мультимиллионеров пользовались нашими услугами, когда я работал в Genomic Prediction). Отбор хромосом, если повезёт и исследование окажется прямолинейным, может позволить сделать «супердетей» всего за пару лет.

Так что даже самые «тупые» инвесторы, которых по какой-то причине не интересует фундаментальное улучшение человечества, всё равно должны увидеть в этом ценность.

А как же ИИ?

А вот теперь мы подходим, пожалуй, к главному вопросу.

Предположим, всё получится. Предположим, мы сможем создавать генетически модифицированных «супердетей». Успеют ли они вырасти, или ИИ возьмёт верх раньше?

С учётом текущих темпов развития ИИ, я оцениваю вероятность того, что ИИ захватит мир раньше, чем подрастёт первое поколение «супердетей», более чем в 50%.

Тогда закономерно возникает вопрос: зачем всё это? Зачем работать над «супердетьми», если, возможно, это не имеет значения?
Сейчас у нас нет резервного плана, если мы не сможем решить задачу выравнивания ИИ

А что, если окажется, что мы не можем безопасно создать цифровых богов и заставить их действовать по нашей воле? Что тогда?

Резервного плана нет. Нет решения вроде «ну ладно, подождём Х, и тогда сможем решить это».

«Супердети» и есть резервный план: собрать энергию всего генетического потенциала человечества в одном поколении и возложить на ЭТО поколение задачу — разобраться, как контролировать цифровой суперинтеллект.

На самом деле это безумие, что это не ОСНОВНОЙ план. Человечество коллективно решило бросить кости и создать цифровых богов, которых мы не понимаем и, возможно, не сможем контролировать, вместо того чтобы подождать несколько десятилетий, пока вырастут сверхгении.

Если нас ждёт катастрофа с ИИ, или если США и Китай вступят в войну и никто не сможет уберечь свои фабрики чипов от ударов, то каким будет этот мир? Почти никто не думает о таком будущем.

А надо бы. Траектория, по которой мы идём, совершенно безумна. Наш ТЕКУЩИЙ ПЛАН — поставить на карту жизни 8 миллиардов людей, доверив нескольким компаниям, движимым прибылью, управление цифровыми умами, которые мы едва понимаем, в надежде, что это даст им и горстке чиновников вечный контроль над миром.

Я не могу достаточно подчеркнуть, насколько это ебануто. Люди, которые думают, что такой способ развёртывания технологии разумен, обманывают себя. Дефолтный исход этого курса — смерть или утрата власти.

Может, чудом всё обернётся хорошо. Может, Сэм Альтман возьмёт под контроль правительство США, введёт глобальный базовый доход, и мы будем смеяться над тем, что когда-то боялись ОИИ. Но я сильно сомневаюсь, что всё сложится так. В частности, Альтман сейчас, похоже, старается демонтировать некоммерческую структуру, которую сам же создал, чтобы гарантировать равное распределение гипотетических выгод ОИИ.

Если бы широкая публика на самом деле понимала, что делают эти компании, и верила, что они могут это достичь, мы бы видели крупнейшие протесты в истории человечества. Нельзя угрожать жизни и благополучию 8 миллиардов людей и не ожидать ответа.

Мы живём в переходный период: те, кто в теме, понимают, что надвигается, но массы ещё не проснулись. Такая ситуация нежизнеспособна. Очень немногие понимают, что даже если всё «пройдёт хорошо», их выживание будет полностью зависеть от милости нескольких чужаков, у которых нет причин заботиться о них.

Но люди рано или поздно поймут это. И было бы довольно позорно, если бы единственными, кто предложит альтернативное видение будущего, оказались неолуддиты, призывающие отключать холодильники.

Мы должны начать работать над этим СЕЙЧАС. Кто-то с инициативой мог начать ещё пять лет назад, когда появились прайм-редакторы, и у нас впервые появился инструмент для редактирования большинства генетических вариантов в человеческом геноме.

Но никто так и не сделал это своей задачей. Академические институты, которые должны были бы исследовать такие идеи, насквозь поражены безумными идеологиями. А крупные коммерческие структуры слишком трусливы, чтобы заняться чем-то действительно новым; как только они обнаружили технологию, которая может приносить десятки миллиардов, леча моногенные расстройства, никто не захотел рисковать; лучше взять лёгкие гарантированные деньги и посвятить жизнь прибыльному делу по улучшению жизни 0,5% населения, чем рискнуть и получить шквал статей журналистов, называющих тебя евгеником.

Я думаю, что в большинстве сценариев генная инженерия не сыграет ключевой роли в стратегической картине. Но, возможно, в 10–20% случаев, когда создание ОИИ займёт дольше или произойдёт задержка из-за катастрофы с ИИ или войны, это станет важнейшей технологией на планете.

С учётом ожидаемой пользы и относительно небольших сумм, необходимых для значительного прогресса (десятки–сотни миллионов, а не десятки–сотни миллиардов), было бы просто безумием, если бы мы как цивилизация не предприняли серьёзных усилий по её развитию.

Команда «Человек»

Перед нами фундаментально два разных будущих. В первом мы продолжаем развивать технологии во всех направлениях как можно быстрее, без долгосрочного планирования и без размышлений о том, какой мир мы вообще хотим построить.

Мы следуем местным градиентам стимулов, не думая о последствиях. Координация не нужна, потому что «ничего плохого случиться не может».

Это мир, который мы строим прямо сейчас. Мир, где люди — просто биологические загрузчики для наших цифровых заменителей.

Во втором мире мы не спешим вызывать цифровых богов. Мы делаем себя умнее, здоровее и мудрее. Мы ждём и убеждаемся, что ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ПОНИМАЕМ, ЧТО ДЕЛАЕМ, прежде чем открыть ящик Пандоры.

Этот второй мир гораздо более человечный. Он предполагает, что люди принимают решения и приобретают знания. В этом мире у вас и ваших детей будет реальная власть и автономия над своей жизнью.

Смерть, страдания и ошибки будут и там (хотя меньше). Мы не сможем просто замазать все проблемы, говоря «ИИ всё решит», и надеяться, что так и будет. Вместо этого именно мы сами, или хотя бы наши дети, должны будем справляться с проблемами.

Но этот мир будет ВАШИМ. Он будет принадлежать вам, вашим детям, друзьям и семье. Все они будут иметь значение, и если когда-нибудь мы решим идти дальше по пути создания цифрового суперинтеллекта, это будет потому, что человечество (или хотя бы его избранные представители) обдумает это и решит, что такой шаг стоит сделать.

Если мы хотим такой мир, начинать нужно уже сейчас. Нужно финансировать компании, которые будут работать над техническими барьерами на пути к «супердетям». Нужно сломать это идиотское табу на разговоры о создании генетически модифицированных людей и донести до политиков, насколько сильно эта технология может улучшить жизнь. До смешного абсурдно, что у нас есть генные терапии стоимостью миллионы долларов для редактирования отдельных генов, и при этом редактирование тех же самых генов в эмбрионе — за меньшие деньги, более контролируемое, эффективное и проверяемое — считается «неэтичным».

Приложение

В этой статье были внесены некоторые изменения. Графики по заболеваниям обновлены на основе дополнительной работы с новой, более точной версией программы для fine-mapping, которая лучше учитывает причинную неопределённость. В результате «польза» от редактирования уменьшилась (то есть теперь нельзя получить ту же выгоду от того же количества правок).

Эти графики построены, по сути, самым простым способом — с использованием одного GWAS. Очень вероятно, что к моменту, когда мы будем готовы к реальному редактированию человека, наши возможности будут значительно выше, чем показывают графики.

Прирост ожидаемой продолжительности жизни от редактирования также снизился (аж в 3 раза!). Честно говоря, это была довольно глупая ошибка с нашей стороны. В использованном нами GWAS по продолжительности жизни применялся нестандартный способ представления эффектов, и когда мы это обнаружили и исправили, эффект оказался меньше.

iPSCs были названы в честь iPod

Вы можете задуматься, почему в iPSCs буква i строчная. Дело в том, что Яманака был фанатом iPod и вдохновился использовать ту же традицию строчной буквы.

О вариантах риска аутоиммунных заболеваний и чумах

Исследования генов, которые защищали людей от прошлых эпидемий, выглядят поразительно. Например, вариант гена ERAP2 за ~100 лет в Дании вырос с 40% до 70% по частоте встречаемости благодаря тому, что снижал смертность от бубонной чумы.

Для тех, кто не знаком с эволюцией: это НЕВЕРОЯТНО быстрое распространение генетического варианта. Настолько быстрое, что это невозможно объяснить просто тем, что его носители чаще оставляли потомство. Это возможно объяснить только тем, что значительная часть людей без этого варианта умирала за короткий промежуток времени.

Сегодня этот же вариант известен как повышающий риск болезни Крона и ряда других аутоиммунных заболеваний.

ERAP — не единственные варианты, защищавшие от чумы. В исследовании упоминается ещё около полудюжины. Так что, редактируя только этот вариант, мы не сделаем всё население уязвимым для чумы.

Две простые стратегии снижения риска аутоиммунных заболеваний и уязвимости к пандемиям

Есть два довольно прямолинейных способа уменьшить риск аутоиммунных болезней и при этом минимизировать уязвимость популяции к будущим пандемиям.

1. Мы можем исследовать ДНК жертв чумы из массовых захоронений. Варианты, которые там встречаются чаще, чем в современной популяции, скорее всего, не очень помогали выживать при прошлых пандемиях. Поэтому стоит быть особенно осторожными, редактируя людей в сторону этих вариантов, даже если они снижают риск аутоиммунных заболеваний.

2. Нужно прямо закрепить в политике сохранение генетического разнообразия иммунной системы человека. Есть соблазн редактировать только те варианты, которые дают наибольший положительный эффект на измеряемый признак. Но для иммунной системы с точки зрения популяции гораздо лучше снижать риск аутоиммунных заболеваний у разных людей разными способами.

«Я не хочу чужие гены в своём ребёнке»

Мы не упомянули в посте, что можно сделать с редактированием, если ограничиться только вариантами, которые уже есть хотя бы у одного из родителей.

Мы провели симуляции и получили несколько неожиданное заключение: при таком подходе снижение пользы будет не таким уж большим!

Так что даже если вы сторонник «максимального наследования», можно всё равно получить значительные выгоды от редактирования.

Можно ли с помощью этой технологии создать генетически улучшенного клона самого себя?

В некоторых версиях технологии (в частности, super-SOX или решений на основе SCNT) действительно можно создать улучшенного клона самого себя.

Генетически улучшенные клоны слишком странны, чтобы большинству людей это казалось привлекательным, поэтому массово это вряд ли будут делать. Но, возможно, когда-нибудь кто-то начнёт движение «Я 2».

Почему работает super-SOX?

Super-SOX — это модификация белка sox2, созданная для усиления связи с Oct4. Возникает вопрос: почему усиление этой связи повышает эффективность репрограммирования и создаёт более «сильные» стволовые клетки?

Ответ состоит из двух частей, но сначала немного предыстории.

Sox2 (как и все факторы Яманаки) — это транскрипционные факторы. Они связываются с ДНК и с другими белками. Можно представить их как человека, который держит одной рукой ДНК, а другой — другой белок.

Среди важнейших партнёров — белки, образующие РНК-транскриптазный комплекс. Это гигантский фермент, превращающий ДНК в мРНК. Сам по себе он не может связываться с ДНК, ему нужны «помощники», которые «ставят» его на нужное место. Sox2 и Oct4 — такие помощники: они напрямую связываются с ДНК, а значит, без них комплекс не сможет даже начать формироваться.

Структура белка это явно отражает.

См. рисунок 6a в статье Nature.

Белок «обнимает» ДНК — это сделано специально, чтобы он связывался только с нужной последовательностью: 5′-(A/T)(A/T)CAAAG-3′. То есть Sox2 не связывается где попало, а только там, где есть подходящий мотив.

Но связь Sox2 с ДНК относительно слабая — он легко отрывается, если, например, ДНК слишком «шевельнётся». Поэтому Sox2 и другие факторы Яманаки постоянно «садятся» и «слетают» с этих сайтов.

Именно доля времени, которое Sox2 и другие факторы проводят, будучи прикреплёнными к ДНК, в значительной мере определяет, образуется ли транскриптазный комплекс. Чем выше эта доля, тем больше синтезируется нужного белка.

Если усилить эту связь, белка станет больше. Можно модифицировать сам Sox2, чтобы он лучше держался за ДНК. Но можно и усилить его связь с другим белком, который тоже прочно держится рядом.

Именно это делает super-SOX — он усиливает связь с Oct4, помогая Sox2 «удерживаться» на ДНК. Даже если Sox2 соскользнёт, Oct4 продолжит держать его на месте.

Важно: не у всех генов рядом есть мотивы для Sox2 и Oct4. Но удивительным образом у ключевых генов плюрипотентности — есть.

Вот почему работает super-SOX. Он усиливает экспрессию генов с мотивом Sox-Oct, и именно эти гены критически важны для получения наивных эмбриональных стволовых клеток. Это вряд ли случайность: Sox и Oct — естественные белки, играющие ключевую роль в эмбриональном развитии.

Как был построен график по IQ?

График по IQ мы получили, ранжируя генетические варианты по величине эффекта и суммируя их, если поместить все в один геном. Мы учитываем неопределённость того, какой именно вариант из группы соседних действительно вызывает эффект. Также поправили результаты с учётом того, что тест IQ из UK Biobank не слишком хорош — его корреляция при повторном тестировании всего 0,61 (значительно ниже «золотого стандарта» в 0,9).

Мы также учли ассортативное спаривание по IQ (в модели взята корреляция 0,4, что, на наш взгляд, оправдано по данным литературы).

Отдельная огромная работа была проделана для компенсации отсутствующих SNP в обучающих датасетах. Подробная математика выходит за рамки этого поста, но многие варианты, которые мы хотели бы измерять, отсутствуют в исходных данных, и kman написал собственное ПО для fine-mapping, чтобы справиться с этим.

Мы не нашли других исследований с таким подходом, так что, скорее всего, опубликуем отдельную статью, объясняющую методику и открывающую код для других генетиков.

Если вы дочитали до этого места — напишите мне в личку! Большинство людей не читают 30-страничные посты, и мне всегда приятно услышать от тех, кто это делает. Расскажите, почему дочитали до конца, что вам понравилось больше всего и что вы думаете о проекте «супердетей».