Почему при заражении новой коронавирусной инфекцией одни пациенты переносят болезнь легко и выздоравливают уже через 5 суток, а другие болеют полтора месяца? Как при первых симптомах болезни определить риск её тяжёлого протекания? Как выстроить лечение, чтобы оно было наиболее эффективным и при этом щадящим для организма?

Найти ответы поможет несложная математическая модель, которая связывает результаты анализа рутинных тестов: тестов на коронавирус  – ПЦР и др., и теста на антитела причем анализ модели приводит к интересным выводам.

Такие тесты массово проводятся сейчас по всему миру в связи с  КОВИД -19, затрагивая, в том числе, и уважаемых IT-специалистов.

Исходные предположения и вывод уравнений

Сегодня при первых признаках респираторного заболевания всем пациентам делается обязательный ПЦР-тест. Если в то же самое время провести тест на антитела, результаты, возможно, обработать следующим образом.

Рассматриваем две переменные: n₁и n₂

n₁ - концентрация вирусных частиц (вирионов) в некоторой среде внутри организма;

n₂  - концентрация антител в той же точке.

Применим известные, повсеместно используемые уравнения кинетики первого порядка для описания роста числа вирионов в результате их репликации и  убыли числа вирионов в результате их разрушения антителами, считая, что оба процесса происходят со скоростью, пропорциональной n₁.  Скорость гибели вирионов пропорциональна еще и концентрации антител n₂ .

В итоге, получим, что скорость изменения концентрации вирионов равна:

где точкой сверху обозначена производная по времени, k₁ - коэффициент размножения, k₂ – коэффициент гибели вирионов.

Скорость изменения концентрации антител n₂ определяется двумя процессами: появлением новых антител, вырабатываемых иммунной системой в ответ на вирусную нагрузку, и убылью числа антител в процессе взаимодействия с вирионами. Оба процесса зависят от концентрации вирионов, поэтому разность между их скоростями можно считать пропорциональной n₁:

k₃ – коэффициент, если k₃ > 0- число антител растет со временем, если k₃ < 0, то убывает. При k₃ = 0 концентрация антител постоянна.

Знак параметра k₃ указывает, является ли иммунный отклик организма на инфекцию положительным, то есть количество антител растет. Либо, при отрицательном знаке, количество антител убывает в процессе заболевания.

Анализ уравнений показывает, как определить знак иммунного отклика по результатам тестирования.

Анализ уравнений

Решения системы уравнений (1)-(2), то есть зависимости  n₁  и n₂ от времени,  удобно рассматривать на фазовой плоскости, то есть первой четверти  координатной плоскости (n₂ , n₁) с осями: горизонтальная n₂ и вертикальная n_{1 .} Для краткости – Диаграмме. Точка на Диаграмме отражает состояние «пациента» в текущий момент времени. Точки состояния для некоторого периода времени образуют фазовую траекторию.

На Рис. 1 показана Диаграмма для случая k₃ = 0.

На Диаграмме есть две области:

 1) полоса, где 0 < n₂ < k₁ / k₂ ;

  2) полуплоскость, где n₂ > k₁/ k₂ .

 Во всех точках первой области n₁  возрастает, что означает – развитие болезни, во всех точках второй области n₁ убывает до нуля, что означает выздоровление.

Цифрами 1 и 2 обозначены примеры фазовых траекторий для этих двух областей.

 Равенство k₃ = 0 предполагает точный баланс между производством и гибелью антител, который вряд ли возможен.

Чтобы найти фазовые траектории при любом k₃ ≠ 0, разделим уравнение (1) на уравнение (2), при этом для удобства заменим переменные:

x = n₂ ; y = n₁

Получим:

dy/dx = A – B x ,     (3)

где

A = k₁ /k₃ ,   B = k₂/ k_{3 ,}    k₃ ≠ 0.

Решением дифференциального уравнения (3) является квадратичная зависимость:

y = y₀ + A (x-x₀) – B(x²-x₀²)/2 ;        (4)

где (x₀ , y₀₎ - координаты начальной точки траектории.

Из уравнения (4) следует, что на Диаграмме все фазовые траектории системы (1)-(2) являются участками парабол.

 Можно убедиться, что вершины всех парабол (4) должны находиться на вертикальной оси x =  k₁ / k₂ .

При  k₃ > 0 ветви всех парабол направлены вниз. См. Рис. 2.

При k₃ < 0 ветви всех парабол направлены вверх. См. Рис.3.

На Рис. 2 траектория 1 соответствует ситуации «невакцинированного пациента», у которого начальная концентрация антител n₂  равна нулю и имеется начальный уровень заражения вирусом n₁ = y₁. По мере производства новых антител уровень заражения сначала растет до максимального, затем снижается до 0, что означает «выздоровление».

Траектория 2 на Рис.2 соответствует ситуации «вакцинированного пациента», у которого начальная концентрация антител n₂  равна x₂ , начальный уровень заражения равен y₂ . Видно, что, несмотря на более высокий начальный уровень заражения  y₂  >  y₁ , роста концентрации вируса нет, выздоровление, очевидно, происходит быстрее.  

В целом, при  k₃ > 0  «выздоровление» происходит любом начальном уровне заражения n₁ . Однако изменение параметров модели может осложнить картину "выздоровления". Так, увеличение заразности вируса, выражающееся в росте k₁ /k₂ , может привести к смене траектории с типа 2 на тип 1, что будет соответствовать недостаточному уровню вакцинации. Возможно, это и произошло недавно при смене штамма КОВИД-19 с дельта на омикрон.

Абсолютная величина параметра k₃ отражает чувствительность иммунной системы к вирусному заражению. Рост  k₃делает параболы 1 и 2 более плоскими, в результате они могут уходить далеко вправо, в область опасных уровней антител, которые, как известно, вызывают "цитокиновый шторм".

При k₃ < 0 «выздоровление» происходит не всегда, только при начальных значениях (n₂. , n₁ ), лежащих правее кривой 1 на Рис. 3. Эта кривая является ветвью параболы с вершиной в точке ( k₁ /k₂ , 0 ).

Фактически, при k₃ < 0 условиями «выздоровления» являются достаточно высокий начальный уровень антител n₂ и достаточно низкий начальный уровень инфицирования n₁, что выполняется для кривой 2. Причем, сам по себе, высокий уровень антител до «болезни» не гарантирует «выздоровления», если имело место сильное заражение – высокий начальный n₁ , что видно по кривой 3. После начального участка кажущегося «выздоровления», антитела исчерпываются до критически низкой концентрации, затем начинается неограниченный рост концентрации вирионов.

И что в итоге?

Полученные результаты позволяют предложить «векторную» методику оценки динамики состояния человека, зараженного коронавирусом. Методика должна включать одновременное измерение уровня антител - n₂ . и уровня вирусного заражения (вирусной нагрузки) - n₁ , в два момента времени: исходный - t₀, и некоторый последующий – t₁. По этим двум парам значений можно построить на плоскости (n₂ , n₁ ) вектор, направление которого будет указывать характер изменения состояния пациента, как показано на Рис. 4.

На Рис.4 точка (0,0) исходное, точка (1,1) - текущее состояние. Переход в квадрант 4 указывает на однозначно положительную динамику, (см. кривые 1 и 2 на Рис. 2). Переход в квадрант 2 указывает на однозначно негативную динамику (см. восходящую часть кривой 1 на Рис. 3). Переход в квадрант 1 указывает на динамику заболевания с высокой вероятностью выздоровления (см. кривая 1 на Рис.2). Переход в квадрант 2 указывает на динамику с неопределенной вероятностью выздоровления, зависящей от исходного состояния (кривые 2 и 3 на Рис. 3).

Таким образом, если число антител растет со временем (положительный иммунный отклик), то протекает процесс  выздоровления.

В модели это соответствует случаю k₃ > 0.

Если в ходе заболевания число антител убывает со временем (отрицательный иммунный отклик), то выздоровление возможно только при достаточно низкой начальной концентрации вирионов, не превышающей критического уровня, зависящего от исходной концентрации антител.  В модели это соответствует случаю k₃ < 0, кривая 2 на Рис.3. При более сильном заражении, следует ожидать нежелательного развития болезни: кривая 3 на Рис.3.

О возможности  отрицательного иммунного отклика на вирусную инфекцию говорят данные [ 1 ].

В этой работе авторы выяснили, что внутри вириона  респираторно-синцитиального вируса (RSV), вызывающего у человека тяжелые формы пневмонии,  имеется белок (неструктурный белок RSV NS2) который способен подавлять иммунитет клетки хозяина. Аналоги  белка RSV NS2 производят многие респираторные патогены. Известно, что большинство смертей от COVID-19 и осложнений от него связано  с воспалениями, вызванными другими, невирусными, инфекциями.  Развитие этих воспалений авторы связывают с белком, аналогичным RSV NS2, который находится внутри коронавирусных вирионов.

Авторы исследования [ 1 ]  работали с мутантными версиями вируса RSV, в части которых снизили концентрацию молекул NS2, а из других полностью удалили этот белок. Наблюдения за размножением полученных штаммов вируса в культурах клеток легких показали, что удаление NS2 из вирионов крайне негативно повлияло на скорость размножения RSV. Клетки легких начинали вырабатывать значительно больше противовирусных белков-интерферонов и уничтожать формирующиеся вирионы при помощи ферментов, отвечающих за переработку внутриклеточного "мусора" и самоуничтожение зараженных клеток.

Таким образом,  ситуация с k₃ < 0 выглядит вполне реальной.

Выводы

1.     Кажется неожиданным, но из анализа модели видно, что высокий начальный уровень антител, достигнутый до заражения благодаря, например, вакцинированию, сам по себе, не гарантирует выздоровление.

2. Развитие болезни зависит от знака иммунного ответа организма  на вирусное заражение. Этот знак можно определить с помощью существующих тестов уровня антител и уровня вирусной нагрузки.

3.      Тест на антитела и тест на наличие коронавируса, желательно с оценкой вирусной нагрузки, следует проводить совместно, т.е. парой. В случае заражения, наличие даже двух парных тестов позволит оценить динамику заболевания.

Заключение

Предложенная модель не претендует на описание всех сложных процессов в организме, участвующих в борьбе с коронавирусом. По существу, модель чисто феноменологическая, она описывает только связь между двумя измеряемыми у пациентов параметрами. Хотелось бы, чтобы полученные результаты стали частью большой компьютерной модели развития болезни в организме пациента. Это весьма перспективно. Несомненно, в будущем на смену амбулаторной карте в поликлинике придет индивидуальная компьютерная модель организма, с помощью которой человек сможет прогнозировать свое состояние, анализировать варианты лечения и т.д.

Тогда мы сможем управлять собственным здоровьем, и материал статьи, надеюсь, – небольшой шаг к этому.

Литература

1. Kim Chiok, Swechha M. Pokharel, Indira Mohanty, Lindsay Grace Miller, et.al.       

   Human Respiratory Syncytial Virus NS2 Protein Induces Autophagy by Modulating Beclin1 Protein Stabilization and ISGylation ,  ASM Journals /mBio/Vol. 13, No. 1, 2022-02-22, DOI: https://doi.org/10.1128/mbio.03528-21