За долгие годы своего существования наука повидала немало экспериментов. Некоторые из них привели к удивительным результатам, другие — к катастрофе. Ирония заключается в том, что многие положительные и отрицательные аспекты современного мира существуют исключительно благодаря человеческому любопытству и неудержимому желанию все понять, а еще все потрогать и попробовать на вкус. К примеру, фосфор был открыт Хеннигом Брандом в 1669 году, который пытался создать философский камень из мочи человека. Безумие ли это? Возможно, но любое научное изыскание содержит в себе щепотку безумия. От уринотерапии перейдем к психоделикам. Эти наркотического действия препараты, как природного, так и синтетического происхождения, обладают способностью менять человеческое сознание на определенный период времени. История применения человеком данных веществ насчитывает тысячи лет, а цели варьируются от духовного просвещения до лечения различных заболеваний. Ученые из Школы медицины Джонса Хопкинса (Балтимор, США) провели исследование на мышах, в ходе которого установили, что психоделики позволяют возобновлять критические периоды, связанные с развитием мозга и обучением на базе социального вознаграждения. Что это за периоды, о каком обучении идет речь, и как результаты этого труда могут помочь в медицине? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.

Основа исследования

К психоделическим препаратам чаще всего относят диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), мескалин, фенилциклогексилпиперидин (ФЦП), ибогаин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА), псилоцибин и кетамин. Эти явно наркотические вещества обладают общей чертой — они вызывают сильнейшие изменения в работе органов чувств, восприятия себя, восприятия времени и пространства.

То, как именно психоделики влияют на человека, крайне сложно категоризировать. Ранее ученые уже пытались разделить психоделики на подкатегории на основе субъективного характера вызываемого ими измененного состояния (например, галлюциногенное, эмпатогенное, онейрогенное или диссоциативное), их химической структуры (например, триптамины, фенетиламины или арилциклогексамины) или их основной мишени связывания (например, серотониновый рецептор 2A, переносчик моноаминов, κ-опиоидный рецептор или рецептор N-метил-d-аспартата). Однако важность этих категорий для терапевтического применения остается неясной, поскольку психоделики, охватывающие множество систем классификации, продемонстрировали замечательные перспективы для исследований лечения зависимости, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и депрессии.

В определенные периоды развития мозга нервная система проявляет повышенную чувствительность к этологически значимым стимулам, а также повышенную податливость синаптическим и поведенческим модификациям. Эти механически ограниченные временные промежутки называются критическими периодами. Ярким примером является умение играть на скрипке. Все мы знаем, что учиться этому лучше в раннем возрасте, так как в зрелом процесс обучения будет идти медленно. Это связано именно с тем, что в зрелом возрасте критический период обучения уже не активен.

Ученые уже довольно давно ищут методы, чтобы повторно открыть эти периоды. Недавно был обнаружен новый критический период для обучения с помощью социального вознаграждения. Опыты показали, что эмпатогенный психоделический МДМА способен возобновить этот критический период. Этот механизм имеет ряд общих черт с терапевтическими эффектами психотерапии с использованием МДМА для лечения посттравматического стрессового расстройства, включая быстрое начало, длительность и зависимость от контекста. А вот, к примеру, кокаин не возобновляет критический период обучения через социальное вознаграждение. Поскольку кокаин не обладает терапевтическим профилем психоделиков, эти результаты еще раз подтверждают мнение о том, что восстановление обучения через социальное вознаграждение в зрелом возрасте лежит в основе терапевтической эффективности МДМА психоделиков. И тут ученые задают вопрос — обладают ли другие психоделики способностью МДМА повторно открывать критический период обучения через социальное вознаграждение.

МДМА классифицируется как «эмпатоген», потому что его острые субъективные эффекты носят отчетливо просоциальный характер. Тот факт, что это качество не присуще галлюциногенным психоделикам, таким как псилоцибин и ЛСД, диссоциативным психоделикам, таким как кетамин, или онейрогенным психоделикам, таким как ибогаин, ставит под сомнение идею о том, что эти наркотики могут повторно открывать критический период. Однако психотропные эффекты МДМА включают измененное состояние сознания, характерное для всех психоделиков, и если именно эта характеристика, а не просоциальные свойства, является причиной открытия критических периодов, то другие психоделики также могут быть на это способны.

Результаты исследования

Изображение №1

Чтобы проверить, является ли способность МДМА повторно открывать критический период универсальной для всех психоделиков, ученые начали с изучения влияния предварительной обработки псилоцибином на величину обучения через социальное вознаграждение в зрелом возрасте с использованием анализа предпочтения места, обусловленного социальным вознаграждением (sCPP от social reward conditioned place preference).

Взрослым самцам мышей вводили однократно внутрибрюшинно (в/б) дозу псилоцибина-17 (0.3 мг/кг) на 96-й день постнатального развития (P96), а спустя 48 часов (на P98) проводилась оценка величины sCPP (1a). Мыши, предварительно обработанные псилоцибином, а не физиологическим раствором, демонстрировали значительный sCPP на P98 (1b-1d).

Чтобы формально обозначить «открытое» и «закрытое» состояния этого критического периода, ученые затем сгенерировали модель естественной сплайн-регрессии с узлами в точках P35 и P98. При сравнении по этой полученной кривой величина sCPP у мышей, получавших физраствор, не отклонялась значительно от закрытого состояния (P = 0.72), тогда как мыши, получавших псилоцибин, продемонстрировали значительный сдвиг (P = 1.12 × 10⁻⁶) в диапазоне открытого состояния (1e).

Предварительное введение ЛСД (1 мкг/кг) также повторно открывало критический период для обучения через социальное вознаграждение (физраствор: P = 0.90; LSD: P = 1.76 × 10⁻⁹) (1f-1i). Кетамин (3 мг/кг) и ибогаин (40 мг/кг) также приводили к проявлению sCPP у взрослых особей: P = 8.78 × 10⁻⁴ и P = 3.17 × 10⁻⁵ соответственно (1k-1m). Как и в случае с MDMA, эти эффекты зависели от дозы. У незрелых особей предварительная обработка МДМА (10 мг/кг) не привела к дальнейшему увеличению величины sCPP.


Изображение №2

Продолжительность острых субъективных эффектов и устойчивость терапевтического ответа значительно варьируются в зависимости от психоделиков. Например, у людей острые субъективные эффекты кетамина длятся 30–120 минут, тогда как его антидепрессивные эффекты длятся 1 неделю. Напротив, субъективные эффекты псилоцибина и МДМА длятся 3–6 часов, тогда как острые эффекты ЛСД и ибогаина сохраняются в течение 8–10 часов и 36–72 часов соответственно. Эти длительные субъективные эффекты соответствуют очень длительным терапевтическим эффектам, которые длятся от месяцев до нескольких лет.

Ранее было установлено, что повторное открытие критического периода, вызванного МДМА, длится две недели, но возвращается в закрытое состояние через четыре недели.

Чтобы дополнительно исследовать временную динамику открытого состояния критического периода, вызванного психоделиками, ученые изучили продолжительность повторного открытия после обработки кетамином, псилоцибином, ЛСД и ибогаином (2a).

Через неделю после применения психоделиков мыши, получавшие псилоцибин, но не получавшие кетамин, продемонстрировали значительное обучение через социальное вознаграждение (2b-2e). Через две недели после обработки критический период оставался открытым как для мышей, получавших псилоцибин, так и для мышей, получавших ЛСД (2f-2i). Через три недели у мышей, получавших ЛСД, но не у мышей, получавших псилоцибин, наблюдалось явно выраженное обучение через социальное вознаграждение (2j-2m). Через четыре недели критический период оставался открытым для мышей, получавших ибогаин, но не для тех, которые получали ЛСД (2n-2q). Для каждого психоделика исследовались как минимум три момента времени, а увеличение дозы ЛСД до 50 мкг/кг не увеличивало продолжительность открытого состояния критического периода.


Изображение №3

Как показано на графиках выше, прогрессивно более продолжительные открытые состояния, вызванные кетамином, за которыми следуют псилоцибин, МДМА, ЛСД и ибогаин, пропорциональны продолжительности острых субъективных эффектов этих препаратов у людей.

Эти результаты дают механистическое объяснение важности периода интеграции после лечения для клинического применения психоделиков и дают информацию для разработки новых химических соединений.


Изображение №4

Динамическая регуляция степени, в которой может быть индуцирована синаптическая пластичность, называется метапластичностью и считается одним из механизмов, лежащих в основе установления критических периодов.

Ранее было установлено, что окситоцин индуцирует новую форму пресинаптически выраженной длительной депрессии и что эта пластичность связана с кодированием обучения через социальное вознаграждение.

Чтобы определить, является ли способность окситоцина индуцировать метапластическую активацию пластичности общей для всех психоделиков, ученые предварительно обрабатывали взрослых мышей физиологическим раствором, кокаином или психоделиками. Спустя 48 часов и 2 недели после обработки были подготовлены острые срезы мозга, содержащие прилежащее ядро (Nac от nucleus accumbens). Затем была проведена запись фиксации напряжения целых клеток из средних шипиковых нейронов (MSN от medium spiny neuron) (4a-4c).

Применение окситоцина в ванне (10 минут) спустя 48 часов вызывало значительное снижение частоты (4d-4k), но не амплитуды (4l-4s) миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов (mEPSC от miniature excitatory post-synaptic current) после предварительной обработки МДМА, ЛСД, псилоцибином, кетамином и ибогаином, но не физраствором или кокаином. Эта метапластичность сохранялась в течение 2 недель в группе ЛСД, но не в группе кетамина.

Значительных изменений исходной амплитуды или частоты mEPSC после обработки психоделиками в NAc или в 5-ом слое медиальной префронтальной коры (mPFC от medial prefrontal cortex) не наблюдалось.

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что психоделики вызывают метапластичность, а не гиперпластичность, различие, которое особенно важно для разработки биомаркеров для проверки терапевтических профилей новых химических соединений.

Ученые отмечают, что рецептор серотонина 5-HT2AR, впервые идентифицированный по его связыванию с ЛСД, опосредует изменения восприятия и познания, вызванные серотонинергическими психоделиками, такими как ЛСД и псилоцибин. Кроме того, считается, что МДМА запускает синаптический выброс серотонина посредством его связывания с переносчиком серотонина SERT, а некоторые эффекты кетамина опосредованы 5-HT2AR.

Зная это, ученые хотели определить роль 5-HT2AR в повторном открытии критического периода обучения с помощью ЛСД, псилоцибина, МДМА и кетамина.

Взрослым особям мышей вводили психоделики либо отдельно, либо в комбинации с кетансерином (HTR-A, 0.1 мг/кг), который является антагонистом 5-HT2AR. ЛСД и псилоцибин вызывали восстановление sCPP через 48 часов, но этот эффект блокировался, если использовался кетансерин. А вот влияние МДМА и кетамина на sCPP не блокировалось кетансерином.

Эти результаты показывают, что 5-HT2AR необходим для успешного открытия критического периода посредством ЛСД или псилобицина, но не играет никакой роли в случае применения МДМА или кетамина.

Недавние исследования показали, что длительное связывание ЛСД с 5-HT2AR запускает передачу сигналов, обусловленную β-arrestin-2 (β-arr2), по сравнению с обычной передачей сигналов G-белком. Кроме того эффекты MDMA11 и ибогаина опосредованы метаботропными рецепторами, связанными с G-белком (GPCR от G-protein-coupled receptor).

Чтобы проверить гипотезу о том, что передача сигналов, обусловленная β-arr2, опосредует способность психоделиков возобновлять критический период обучения, ученые изучили их эффекты на мышах с нокаутом β-arr2 (KO от knockout).

Первым делом был установлен исходный уровень sCPP у молодых и взрослых мышей β-arr2-KO. Было установлено, что эти мыши демонстрируют нормальный профиль формирования обучения через социальное вознаграждение. Затем было проведено сравнение величины sCPP у взрослых (P98) мышей β-arr2 и мышей β-arr2-KO через 48 часов после введения психоделических препаратов.

У мышей с β-arr2 ЛСД и МДМА вновь открыли критический период, но у мышей с нокаутом β-arr2 этого не произошло. Кетамин и ибогаин оказались способны восстанавливать критический период независимо от β-arr2.

В совокупности эти результаты демонстрируют, что передача сигналов β-arr2 необходима для индуцированного ЛСД или МДМА повторного открытия критического периода, а кетамин или ибогаин действуют независимым от β-arr2.

Поскольку все психоделики как класс повторно открывают критический период, даже несмотря на их воздействие на широкий спектр основных мишеней связывания и биохимические сигнальные пути, можно сделать вывод, что общий механизм, который обеспечивает повторное открытие критического периода, активируется после этих клеточных процессов.

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые провели секвенирование РНК микродиссекции NAc через 48 часов и 2 недели после предварительной обработки физраствором, кокаином, кетамином, ЛСД или МДМА.


Изображение №5

Чтобы напрямую сравнить изменения транскрипции, связанные с применением препаратов, характерные для способности психоделиков вновь открывать критический период, ученые проанализировали набор данных экспрессии генов в разных состояниях:

• критический период открыт (48 часов и 2 недели после введения ЛСД, 48 часов после кетамина и 48 часов после МДМА);
• критический период остается закрыт или возвращается в закрытое состояние (48 часов и 2 недели после введения физраствора, 48 часов и 2 недели после кокаина и 2 недель после кетамина).

Используя этот подход, было идентифицировано 65 генов, которые были значительно дифференциально экспрессированы. Анализ обогащения набора генов этого списка выявил значительное обогащение онтологий, связанных с развитием эндотелия, регуляцией ангиогенеза, развитием сосудов и морфогенезом тканей. Следует отметить, что многие из генов с наивысшими баллами являются компонентами внеклеточного матрикса (ECM от extracellular matrix) или участвуют в его ремоделировании, в том числе: Fn1, Mmp16, Trpv4, Tinagl1, Nostrin, Cxcr4, Adgre5, Robo4 и Sema3g. Кроме того, дифференциально экспрессируемый набор генов включает непосредственно ранние гены (IEG от immediate early gene) Fos, Junb, Arc и Dusp.

При введении физраствора было идентифицировано 39 дифференциально экспрессируемых генов. Однако анализ обогащения не выявил значительных онтологий, связанных с этим набором генов, и только 6 генов (Hspa12b, Sema3g, Eng, Flt4, Cavin1 и Ube4b) перекрывались с дифференциально экспрессируемыми генами в наборах данных открытого и закрытого состояния.

Эти результаты свидетельствуют о том, что способность психоделиков повторно открывать критический период обучения с помощью социального вознаграждения сходится в транскрипционной регуляции ECM.


Изображение №6

Основываясь на этих выводах, созданная учеными модель (схема выше) предполагает, что психоделики воздействуют на разнообразные мишени связывания (такие как SERT, 5-HT2AR, NMDA и KOR), чтобы вызвать сигнальный ответ, который приводит к деградации ECM, которая, в свою очередь, является разрешающим событием, ввиду чего метапластичность становится возможной.

Совокупность всех вышеописанных результатов демонстрирует новые биологические эффекты (поведенческие, временные, электрофизиологические и молекулярные), которые, подобно терапевтическим эффектам, являются общими для всех психоделиков.

Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых.

Эпилог

В рассмотренном нами сегодня труде ученые попытались установить связь между психоделическими препаратами и потенциальной возможностью повторного открытия критического периода обучения посредством социального вознаграждения.

Как заявляют сами ученые, их труд обеспечивает новую концептуальную основу для понимания терапевтических эффектов психоделиков, которые продемонстрировали значительные перспективы для лечения широкого спектра нейропсихиатрических заболеваний, включая депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство и зависимость.

Хоть другие исследования и показали, что психоделики могут ослаблять поведение, подобное депрессии, а также могут обладать анксиолитическими, противовоспалительными и антиноцицептивными свойствами, остается неясно, как эти свойства напрямую связаны с длительными и зависящими от контекста терапевтическими эффектами психоделиков. Ранее также предполагалось, что психоделические эффекты могут быть опосредованы их способностью вызывать гиперпластичность, эта версия не отличает психоделики от вызывающих привыкание наркотиков (таких как кокаин, амфетамин, опиоиды, никотин и алкоголь), чья способность вызывать сильную морфологическую и физиологическую гиперпластичность лежит в основе их аддиктивных свойств. Однако в данном труде было установлено, что использование психоделиков предполагает метапластический, а не гиперпластический механизм.

Важно и то, что психоделики напрямую не вызывают формирование поведения, характерное для зависимости. Однако они являются инструментом открытия критического периода, что позволяет получить психологическую гибкость и когнитивную переоценку, т. е. свойства, которые были связаны с их терапевтической эффективностью при лечении зависимости, тревоги и депрессии.

В данном труде акцент был поставлен на критическом периоде обучения через социальное вознаграждение, но существует много других типов критических периодов, связанных с широким спектром поведения: импринтинг у белых гусей, изучение песен у зябликов, изучение языка у людей, перестройка мозговых цепей после сенсорных или моторных нарушений, таких как пластичность глазного доминирования и восстановление моторики после инсульта.

Из этого следует, что у психоделических препаратов имеется огромный потенциал, который можно будет применять для лечения как психиатрических заболеваний, так и физиологических отклонений, вызванных травмами или болезнями.

Немного рекламы

Спасибо, что остаётесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).

Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?