Хотим мы того или нет, но представить современный мир без ИИ в той или иной его форме крайне сложно. Данная технология стала настолько вездесущей, что порой от нее тяжело спрятаться. В результате чего в голове начинают всплывать слова, сказанные доктором Ианом Малкольмом в фильме «Парк Юрского периода»: «Ваши ученые были настолько озабочены тем, могут ли они это сделать, что не удосужились задуматься — стоит ли им это делать». Однако далеко не весь ИИ столь назойлив и вреден. Ученые из Калифорнийского университета в Санта-Крузе (США) разработали новый тип пластыря (названый «a-Heal») с интегрированным ИИ, который повышает эффективность заживления ран. Из чего сделан пластырь, как он работает, и какую роль в ней играет ИИ? Ответы на эти вопросы мы найдем в докладе ученых.

Основа исследования

В среднем человек получает от 1 до 3 ран в год, что приводит к 24 миллиардам ран во всем мире каждый год. Эти раны варьируются от небольших царапин и травматических повреждений до хирургических разрезов и хронических язв. Хотя многие раны заживают при базовом домашнем уходе, другие требуют своевременного медицинского вмешательства для обеспечения надлежащего заживления. Задержки в доступе к медицинской помощи могут привести к осложнениям, включая образование рубцов, необратимое повреждение тканей, инфекцию, сепсис и даже смерть. Тип раны и индивидуальная изменчивость еще больше усложняют выбор оптимального лечения. Традиционные методы часто основаны на статичных, стандартизированных протоколах и оценках, которые невозможно адаптировать к индивидуальному пациенту, типу и, что важно, изменяющемуся состоянию раны. Эти недостатки могут привести к длительному восстановлению, повышенному риску осложнений и далеким от идеальных результатам заживления.

Недавние достижения в области носимых устройств и умных повязок позволяют персонализировать лечение ран с помощью дистанционно управляемых микроигл, фотопластырей и беспроводных повязок с функциями датчиков и доставки лекарств. Такое лечение можно оптимизировать посредством непрерывного мониторинга раны с помощью встроенных датчиков для улучшения результатов. Однако заживление ран по своей сути является сложным процессом, проходящим через стадии гемостаза, воспаления, пролиферации и созревания, каждая из которых включает в себя различные клеточные и биохимические процессы, требующие адаптивной терапии со специфической биохимической сигнализацией для оптимального заживления. Включение датчиков для мониторинга каждого биохимического процесса в ране остается сложной задачей. Для решения этой проблемы подходы машинного обучения (ML от machine learning) значительно улучшили здравоохранение за счет обработки и выведения диагностических данных из больших, постоянно обновляемых наборов данных. Целостные методы на основе ML позволяют оценить общую стадию раны, указать необходимые методы лечения и скорректировать их в режиме реального времени на основе траектории раны.

В рассматриваемом нами сегодня труде ученые описывают беспроводную интегрированную платформу (a-Heal) для адаптивной и персонализированной диагностики и терапии ран в режиме реального времени, используя машинное обучение для постоянного определения обновленных стадий ран, назначения и проведения терапии для оптимального заживления.

Результаты исследования

Изображение №1

Платформа a-Heal включает в себя два основных компонента: носимое устройство a-Heal (фото выше), которое контролирует раны и обеспечивает терапию по требованию, и a-Heal ML Physician (ML врач, т. е., грубо говоря, ИИ-врач), адаптивный алгоритм диагностики и лечения на основе машинного обучения с графическим пользовательским интерфейсом (GUI) для контроля со стороны врача, при необходимости (1a). Замкнутый адаптивный процесс диагностики и лечения начинается, когда встроенная камера носимого устройства a-Heal захватывает изображение раны и передает его по беспроводной связи a-Heal ML врач. ML врач анализирует изображение, диагностирует стадию раны и назначает план лечения для ускорения заживления раны. Носимое устройство получает назначенную терапию по беспроводной связи и реализует ее с помощью биоэлектронных актуаторов, которые создают электрическое поле (EF от electric field) или вводят выбранный препарат (1a). После достижения терапевтического эффекта в течение заданного времени носимое устройство делает новое изображение раны и перезапускает диагностический и терапевтический цикл (1a).

Носимое устройство A-Heal включает в себя модуль камеры, две печатные платы (PCB от printed circuit board) для подсветки камеры, встроенные вычислительные модули и систему беспроводной передачи данных, а также прозрачный корпус из полидиметилсилоксана (PDMS от polydimethylsiloxane), содержащий резервуары для хранения терапевтических средств и биоэлектронные актуаторы (1b). Эти компоненты заключены в водонепроницаемый корпус, изготовленный методом 3D-печати, который оснащен портом USB-C для подключения к внешнему источнику питания (1c). Этот корпус крепится непосредственно к коммерчески доступной повязке, изначально разработанной для колостомии, обеспечивая удобное и надежное крепление устройства во время лечения (1c).

Изображение №2

Цель ML врача — сместить рану с медленного или неоптимального пути заживления на ускоренный путь с конечной целью полного закрытия (2a). ML врач достигает этого с помощью двух основных компонентов: Deep Mapper — модели, используемой для поиска оптимального пути заживления с помощью линейно-квадратичного регулятора (LQR от Linear Quadratic Regulator), и контроллера глубокого обучения с подкреплением (DRL от Deep Reinforcement Learning) (2b). Deep Mapper состоит из AutoEncoder (2c), обучение которого сопряжено с обучением линейной модели. То есть веса энкодера и декодера, а также параметры линейной модели оптимизируются одновременно. Пусть h — энкодер, а h⁻¹ — декодер, тогда линейная динамика z_k+1 = Az_k, где z_k = h(x_k) достигается за счет минимизации следующих потерь:

h(x_k+1) − Ah(x_k)

Стоит отметить, что энкодер h преобразует изображения в вектор с четырьмя состояниями, представляющий состояние раны в виде вероятностей на четырех ключевых стадиях заживления: гемостаз, воспаление, пролиферация и созревание. Параметры в матрице A представляют скорости перехода между этими стадиями (например, от гемостаза к воспалению, от воспаления к пролиферации, от пролиферации к созреванию). Полученные скорости определяют линейную динамическую модель, из которой аналитически выводится оптимальный закон управления с использованием фреймворка LQR для минимизации времени закрытия раны. Этот закон управления имеет вид υ_k = −Kz_k. Однако этот оптимальный закон управления, полученный с помощью LQR, является теоретическим и представляет собой корректировку стадий заживления, которая минимизирует время закрытия раны, но не преобразуется напрямую в практические параметры лечения, такие как сила EF и дозировка препарата. Для устранения этого ограничения была реализована стратегия «ведущий-ведомый», обычно используемая в роботизированном управлении, которая объединяет декодер с контроллером DRL. Декодер генерирует проецируемое изображение раны, отражающее ее прогнозируемый вид при оптимальном лечении в соответствии с моделью LQR. Это проецируемое изображение выступает в роли «ведущего», представляющего идеальный результат заживления. Награда (r) алгоритма DRL представляет собой экспоненциальную функцию отрицательного евклидова расстояния между следующим изображением раны и изображением, сгенерированным линейным состоянием:

r(x_k, u_k) = exp(−ηh⁻¹(z*_k+1) − x_k+12)

где z*_k+1 = A^natz_k − Kz_k — вектор из четырех состояний со значениями, которые должны быть достигнуты, если траектория соответствует оптимальной.

Декодер сопоставляет вектор из четырех состояний с изображением, которое сравнивается с фактическим изображением. Эта система вознаграждения обновляет параметры актера и критика в алгоритме актер-критик (AC от Actor–Critic), который используется для выбора лечения u_k в следующей итерации на основе матрицы вероятности перехода P(x_k+1 | x_k, u_k), которая представляет динамику операционной среды. В этой экспериментальной установке (2d) используются два контроллера DRL, называемые «ведомыми»: один для определения оптимальной дозировки флуоксетина (Flx), а другой для регулировки интенсивности EF. Целью этих контроллеров является минимизация расхождений между фактическим изображением раны (после лечения Flx или EF) и проецируемым изображением, тем самым гарантируя, что процесс заживления будет точно соответствовать оптимизированной траектории.

Изображение №3

Врачи используют визуализацию раны для первичной оценки состояния как важнейший инструмент оценки заживления и принятия решений о лечении. Система ИИ врача имитирует диагностический подход, используемый врачами, позволяя создавать персонализированные схемы лечения. Для достижения этой функциональности носимое устройство a-Heal объединяет модуль визуализации с камерой, плосковыпуклой линзой, платой освещения и микроконтроллером (3a). Плата освещения, выполненная в виде круглого кольца с 12 светодиодными блоками, окружает камеру, обеспечивая равномерное освещение (3b). Оптический путь от раны к камере проходит через прозрачный слой PDMS (n = 1.4), в котором размещены биоэлектронные актуаторы и резервуары с лекарственными препаратами. Специальная технология формования обеспечивает оптическую прозрачность PDMS, необходимую для получения высококачественных изображений ран (3c).

Модуль визуализации захватывает 11 изображений в z-стеке, оптимизируя качество изображения за счет фокусировки на различных плоскостях и учета неоднородности биологических поверхностей. После получения изображений модуль передает их по беспроводной связи на назначенный приемник и переходит в двухчасовой спящий режим перед началом следующего цикла визуализации (3d). Спящий режим предназначен для минимизации энергопотребления и обеспечения работы аккумуляторов не менее 24 часов, что является типичным циклом мониторинга раны.

Архитектура контроллера включает в себя микроконтроллер, работающий от аккумулятора напряжением 5 В, плату мультиплексора CSI-2 и платы экранирования. Микроконтроллер использует интерфейсы CSI-2 и GPIO/I2C для связи с платами экранирования и легко соединяется с коммутационными платами, адаптерными платами, печатными платами освещения и датчиками изображений через соединения CSI-2 и HDMI (3e). Модуль получает изображения кожи свиньи ex vivo и изображения подкожных ран in vivo (3f). Эти изображения направляют алгоритмы лечения на основе ML и проходят постобработку для получения более глубокого понимания хода заживления ран.

Изображение №4

Второй компонент носимого устройства a-Heal — набор биоэлектронных актуаторов — обеспечивает терапию по требованию и оптимизацию заживления. Это носимое устройство a-Heal включает в себя кольцевую печатную плату и корпус ионтофоретического насоса с восемью резервуарами PDMS (4a). Печатная плата использует Wi-Fi для получения команд от ML врача и управляет микроконтроллером для запуска процедур EF или Flx (4b). Микроконтроллер преобразует эти команды в низкоуровневые сигналы, которые встроенный потенциостат направляет на определенные каналы ионтофоретического насоса через аналого-цифровые преобразователи (ADC от analog-to-digital converter) (V_EF для электрического поля, V_Flx для флуоксетина; 4c).

Корпус ионтофоретического насоса содержит четыре резервуара для подачи EF (синие), четыре резервуара для Flx (красные) (4d) и один резервуар в центре, в котором находится противоэлектрод/электрод сравнения. Каждый резервуар содержит электроды Ag/AgCl, а капилляр, заполненный анионным полимером, соединяет резервуар с поверхностью раны. Для подачи EF резервуары содержат стерильный физиологический раствор. Для подачи Flx резервуары содержат раствор гидрохлорида флуоксетина, благодаря чему молекула Flx имеет положительный заряд.

При V_EF = 4.7 В пик электрического поля приходится на 400 мВ/см, что подтверждается моделированием в COMSOL (4e) и показаниями I_EF. V_Flx перекачивает флуоксетин из резервуаров через капилляры к центру раны, где расположен капилляр с контр/рабочим электродом. Система измеряет I_Flx для оценки доставки препарата, используя HPLC для калибровки эффективности дозы. Перед каждым экспериментом in vivo проводилась полная валидация in vitro и ex vivo. Эти показания тока определяют как силу электрического поля, так и доставленную дозу флуоксетина.

Изображение №5

Затем платформу a-Heal применили на модели эксцизионной раны у свиней для предварительной оценки ее эффективности в течение 22 дней. Модель эксцизионной раны у свиней — это хорошо зарекомендовавшая себя модель, имеющая много общего с ранами человека. Оценивалась эффективность a-Heal в сочетании с двумя методами лечения, способствующими заживлению, с сильной доклинической поддержкой: стимуляцией EF и флуоксетином. EF — это хорошо зарекомендовавший себя метод, известный своей способностью ускорять заживление ран, стимулируя направленную миграцию клеток, особенно кератиноцитов по краям раны. Применение EF на краях раны — где поле наиболее интенсивное сразу после повреждения — показало ускорение реэпителизации в модели ран у свиней. Ранее было показано, что как местное, так и биоэлектронное нанесение флуоксетина значительно ускоряют заживление в модели небольшого животного.

Было решено проводить терапию по замкнутому циклу в течение первых 7 дней, поскольку более ранние исследования показывают, что лечение EF и Flx с 0 по 7 день способствует заживлению ран. После 7 дня устройство удалялось, а рану переводили на стандартное лечение (5a). Ученые выбрали 7-дневную продолжительность лечения в качестве компромисса между эффективностью лечения, благополучием животных и риском отказа устройства. Ранее было установлено, что даже короткие периоды лечения — всего три дня — могут привести к измеримым улучшениям в заживлении ран. В текущих экспериментах наблюдалось значительное увеличение частоты отказов устройств при более длительных протоколах. Это в значительной степени связано с поведением свиней, особенно в теплые месяцы, когда животные часто валяются в грязи, чтобы регулировать температуру тела. Такая активность существенно повышает вероятность смещения устройства или его неисправности, что снижает надежность и воспроизводимость экспериментальных данных. Поэтому для данного исследования, подтверждающего концепцию, ученые ограничили лечение 7 днями. Важно отметить, что нет никаких внутренних ограничений, препятствующих более длительному лечению в будущих исследованиях, особенно с использованием меньшего по размеру и гибкого устройства.

Устройство a-Heal, прикрепленное к ране размером 20 мм на модели свиньи, способствовало процессу заживления (5b). Перед использованием устройства на модели свиньи тщательные испытания на биосовместимость подтвердили его пригодность. Было проведено два отдельных эксперимента на животных (exp1 и exp2). В каждом эксперименте две раны были обработаны системой a-Heal, а четыре раны служили контролем. Свинья могла свободно перемещаться в своем вольере с устройствами и батарейными блоками, выполняя обычные поведенческие активности. В течение всего периода лечения с замкнутым контуром (дни 0–7) модуль камеры каждые два часа делал снимки раны высокого разрешения, что позволяло врачу, работающему в отделении ML, осуществлять мониторинг раны, диагностику и принимать решения в режиме реального времени для оптимальной терапии с учетом меняющегося состояния раны. В качестве сервера использовался ноутбук, предоставляющий доступ к графическому интерфейсу пользователя через веб-браузер в клинических условиях (5c–5f).

Графический интерфейс пользователя отображал изображения раны, прогнозируемые стадии раны и скорости заживления по сравнению с контрольной раной в модели, подчеркивая, прогрессировала ли рана быстрее или медленнее (5c, 5d). Стратегии доставки лекарств были полностью автоматизированы и также обновлялись каждые 2 часа. Алгоритм выбирал в основном постоянную скорость доставки, что имеет свои преимущества в условиях ограниченной биодоступности. Он также отслеживал показатели производительности устройства, такие как данные о лечении EF и дозировке препарата (5e, 5f). В этом режиме лечения платформа A-Heal применяла EF-терапию до тех пор, пока вероятность воспаления обработанной раны не увеличилась до 40%, что сигнализировало о прогрессировании к оптимальной траектории заживления. На этом этапе A-Heal инициировала доставку Flx с дозировкой, определенной ML врачом (5c–5f).

EF стимуляция эффективно снижает воспалительную фазу, в то время как лечение Flx стимулирует пролиферативную фазу. Чтобы максимизировать эффект двух методов лечения, начало лечения EF и переход к Flx происходит, когда алгоритм ML обнаруживает, что рана начинает переходить из воспалительной фазы в пролиферативную, когда вероятность воспалительной фазы достигает своего максимума (производная как функция времени равна нулю). ML врач играет решающую роль в этом процессе принятия решений, поскольку раны выходят из воспалительной фазы с разной скоростью. Без руководства ML преждевременное применение Flx может не достичь наилучшего эффекта заживления.

ML врач определяет лечение на основе данных о заживлении ран в реальном времени. Эта информация напрямую определяет сроки и дозировку лечения EF и Flx. В этой однородной и контролируемой модели раны дозировка Flx мало различалась в зависимости от раны. Однако начало EF стимуляции различалось для четырех ран (5c), поскольку каждая из них достигала порога воспаления в разное время (26.0, 29.6, 45.8, 39.1 часа соответственно). В реальных сценариях, где раны и ответы пациентов более неоднородны, ожидается, что ML врач будет рекомендовать более персонализированные и вариабельные стратегии лечения. Для дальнейшего подтверждения этого утверждения потребуются дополнительные исследования in vivo, включая тот же режим лечения без участия ML врача, а также эксперименты с использованием модели инфицированной раны. Важно, что ML врач также накладывает верхний предел на дозировку Flx, поскольку данные показывают, что чрезмерное применение Flx может ухудшать, а не способствовать заживлению ран. В клинических условиях или условиях удаленного ухода графический интерфейс позволяет реальным врачам вмешиваться, при необходимости точно настраивая лечение.

После удаления устройства на 7-й день для визуализации раны каждые 3 дня использовалась оптическая камера, чтобы проанализировать ход заживления. Изображение показывает, что обработанные раны демонстрируют меньшие площади ран во время и в конце эксперимента. Анализ ткани подтверждает эффективность биоэлектронной доставки Flx, и системного накопления нет, что снижает вероятность нецелевых эффектов. К 22-му дню, на поздней стадии заживления, гистоморфологический анализ показал восстановление тканей. В эксперименте 1 все раны достигли 100% реэпителизации, тогда как в эксперименте 2 показатель составил 51.8% для обработанной раны и 15.0% для контрольной (5h). Толщина эпидермиса в обработанных ранах оказалась на 34.2% выше, чем в контрольных, что указывает на более выраженную дифференцировку и созревание восстановленной ткани (5i). Кроме того, площадь грануляционной ткани в ложе обработанных ран была на 26.3% меньше по сравнению со стандартным уходом, что указывает на более быстрое восстановление и лучшее разрешение грануляционной ткани (5i).

Анализ экспрессии генов с использованием праймеров Qiagen RT2 qPCR для свиней показал, что экспрессия противовоспалительного IL10 и пропрепаративного TGFB1 повышена в ранах, обработанных методом замкнутого цикла, по сравнению со стандартным лечением. Уровень генов, связанных с воспалением: IL1B2, IL6 и TNFa, снижается во всех заживших ранах к 22-му дню, что указывает на более быстрое заживление после лечения (5j).

Иммуногистохимический анализ количества нервных волокон в эпидермисе выявил усиление иннервации после комбинированного лечения и снижение ангиогенеза, а также более низкое соотношение провоспалительных макрофагов (M1) по сравнению с противовоспалительными макрофагами (M2).

При нормальном заживлении ран фибробласты сначала откладывают коллаген III типа в раневой поверхности, а затем матрикс замещается коллагеном I типа. Таким образом, соотношение между коллагеном типа III и типа I указывает на прогрессирование заживления. В данной работе использовалось окрашивание пикросириусом красным в поляризованном свете для количественной оценки двух типов коллагенов (5l). Снижение соотношения в ранах, обработанных устройством, указывает на более зрелую структуру коллагена.

Для более детального ознакомления с нюансами исследования рекомендую заглянуть в доклад ученых и дополнительные материалы к нему.

Эпилог

В рассмотренном нами сегодня труде ученые рассказали о созданном ими умном пластыре a-Heal. Он представляет собой портативную беспроводную платформу для адаптивной биоэлектронной терапии и диагностики ран в режиме реального времени. Система сочетает встроенную камеру, машинное обучение (ML) и биоэлектронные актуаторы, что позволяет в режиме реального времени оценивать стадию раны, подбирать терапию (электрическое поле или лекарство) и динамически корректировать ее. Врачи при этом могут следить за процессом через графический интерфейс и вмешиваться вручную при необходимости.

Опыты на экспериментальной модели ран у свиней в течение 22 дней показали значительное преимущество данного метода лечения ран по сравнению с классическими. Раны, обработанные a-Heal, демонстрировали более быстрый рост эпителия, большую толщину эпидермиса, уменьшенную грануляционную ткань, лучшие показатели соотношения коллагена I/III, а также модуляцию воспалительного ответа (снижение провоспалительных маркеров, повышение противовоспалительных). Кроме того, устройство обеспечивало более стабильные и высокие концентрации флуоксетина в тканях по сравнению с однократным нанесением препарата, что подчеркивает его потенциал как точной доставки лекарств.

Ученые отмечают, что результаты данного исследования еще предстоит перепроверить, расширив набор данных и переменных. К примеру, они не использовали в своих опытах инфицированные раны, процесс заживления которых может быть более длительным и сложным. Однако имеющихся результатов уже достаточно, чтобы с уверенностью сказать, что данного рода технологии, совмещающие в себе точную доставку лекарств, диагностику в режиме реального времени и системы машинного обучения для контроля всего этого, будут очень полезны для персонализации лечения ран, которые могут отличаться от пациента к пациенту.

Немного рекламы

Спасибо, что остаетесь с нами. Вам нравятся наши статьи? Хотите видеть больше интересных материалов? Поддержите нас, оформив заказ или порекомендовав знакомым, облачные VPS для разработчиков от $4.99, уникальный аналог entry-level серверов, который был придуман нами для Вас: Вся правда о VPS (KVM) E5-2697 v3 (6 Cores) 10GB DDR4 480GB SSD 1Gbps от $19 или как правильно делить сервер? (доступны варианты с RAID1 и RAID10, до 24 ядер и до 40GB DDR4).

Dell R730xd в 2 раза дешевле в дата-центре Maincubes Tier IV в Амстердаме? Только у нас 2 х Intel TetraDeca-Core Xeon 2x E5-2697v3 2.6GHz 14C 64GB DDR4 4x960GB SSD 1Gbps 100 ТВ от $199 в Нидерландах! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - от $99! Читайте о том Как построить инфраструктуру корп. класса c применением серверов Dell R730xd Е5-2650 v4 стоимостью 9000 евро за копейки?