В данной статье мы попробуем рассмотреть два механизма старения и подходы к их терапии: сенесцентные клетки (ещё их называют дряхлыми) и их уничтожение, а также стволовые клетки и их восстановление и пополнение. Возможно, борьба с дряхлыми клетками и увеличение пула стволовых клеток — дополняющие друг друга подходы, которые могли бы давать кумулятивный результат. Кроме того, подобные терапии сейчас находятся на переднем крае исследований, какие-то уже применяются в больницах, большинство войдет в практику в ближайшие годы.

Сенолитики — убийцы дряхлых клеток

В одном из предыдущих обзоров мы подробно рассказали о сенесцентных клетках и том, как ученые обнаружили эти дляхлые клетки. Но если говорить коротко, то эти клетки возникают после повреждений, в том случае, если клетка не смогла повреждения залечить, и при этом одновременно не смогла запустить процесс апоптоза и уничтожить себя.

Дряхлая клетка не может делиться, плохо выполняет свои функции, а самое неприятное, что она выделяет сигнальные вещества, которые способствуют тому, чтобы окружающие клетки тоже становились дряхлыми. На сегодняшний день лучшим подходом к блокированию этого механизма старения считается убийство сенесцентных клеток, ведь даже в старом организме их мало, и никакие важные функции при этом не потерются. Для удаления таких клеток были разработаны специальные препараты, получившие название «сенолитики» (от senile – дряхлый и lytic – разрушающий).

Начало этим исследованиям было положено в 2011 году. Тогда Джеймс Киркленд и его коллеги провели удивительный по своей сложности и элегантности эксперимент. Они разработали линию специально модифицированных трансгенных мышей INK-ATTAC (INK-linked apoptosis through targeted activation of Caspase).

Клетки этих грызунов были подвержены апоптозу, клеточному самоубийству, связанному с белком p16 Ink4a и целенаправленной активацией каспазы. Белок p16 Ink4a проявляет свою активность именно в дряхлых клетках, блокируя возможность клеток к делению. И потому апоптоз имел целенаправленное «сенолитическое» действие, не затрагивая нормальных клеток. Активация же каспазы, инициирующей апоптоз, происходила после введения мышам специального препарата AP20187.

Результаты этих работ показали, что удаление сенесцентных клеток из организма задерживало развитие возрастных патологий: «В жировой ткани, скелетных мышцах и клетках глаз, в которых p16 Ink4a способствует приобретению возрастных патологий, удаление p16 (Ink4a)-экспрессирующих клеток задерживало начало патологических процессов. Кроме того, задержка в конце жизни ослабляла прогрессирование уже установленных возрастных расстройств. Эти данные указывают на то, что клеточное старение причинно связано с возникновением патологий, связанных с возрастом, и что удаление стареющих клеток может предотвратить или замедлить дисфункцию ткани и продлить здоровье.»


Джеймс Киркланд MD, PhD

После этого Джеймс Киркленд стал настоящим лидером в изучении сенолитиков и фактически монополизировал эту область исследований на следующие пять лет, постоянно публикуя в лучших журналах мира все новые молекулы с сенолитической активностью.

В 2014 году учёные описали один из механизмов, который регулирует клеточное старение и может быть использован в терапии сенесцентности. В центре внимания их работы был белок DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1), который регулирует несколько ядерных белков, включая известный ген-регулятор старения SIRT1. Он изменяет активность в различных тканях: при снижении экспрессии DBC1 увеличивается активность SIRT1 и наоборот. Известно, что рацион с повышенным содержанием жиров усиливает экспрессию DBC1, снижая экспрессию SIRT1 в печени и приводя к её поражению, стеатогепатиту.

Кроме этого, известно, что белки SIRT1 могут подавлять клеточное старение. Преадипоциты мышей с нокаутом гена DBC1 после 12 недель питания с высоким содержанием жиров, проявляли меньше признаков клеточного старения. У них были более низкие уровни участвующих в остановке цикла p16 Ink4a, а также маркеров связанного со старением секреторного фенотипа (SASP): MCP-1, TNF-? и IL-6. Эти вещества — как раз тот самый набор вредных молекул, которые заставляют стареть все близлежащие клетки.

Кроме того, в преадипоцитах было зафиксировано меньшее количество ?-H2AX, известного маркера повреждения ДНК.


Механизм взаимодействия генов DBC1 и SIRT1, и то на что направлена терапия

В 2017 году в лучшем научном журнале Science вышла статья учёных из Гарварда, описывающая способ подавления DBC1 путем введение мышам никотинамидного мононуклеотида (NMN). Кроме того, было обнаружено, что подавление DBC1 ещё и благотворно сказывается на активации системы репарации ДНК после повреждений. Кстати, в природной форме фермент NMN, который вводили мышам, содержится в брокколи.

При этом важно понимать, что в некоторых случаях перевод клетки в состояние дряхлости, которое делает белок DBC1, может препятствовать перерождению клетки в опухоль. Поэтому ученые продолжали акцентировать главный фокус исследований на подавление белка p16 (Ink4a).

Именно для убийства клеток с этим маркером был обнаружен первый сенолитический препарат. Им была комбинация двух веществ: дазатиниба, противоопухолевого средства направленного действия, и кверцетина — флавоноида с антиоксидантными и противовоспалтельными свойствами.

В ходе исследования учёные протестировали 46 потенциальных препаратов, нацеленных на активацию клеточного самоубийства, апоптоза, в стареющих клетках. В итоге дазатиниб и кверцетин показали наилучший результат.

Кверцитин и Дазатиниб

Вначале комбинацию из этих препаратов (дазатиниба 5 мг/кг и кверцетина 50 мг/кг) давали перорально старым мышам (в возрасте 24 месяцев).

Через 5 дней в преадипоцитах и эндотелиальных клетках наблюдалось снижение уровней маркеров клеточного старения — особой формы бета-галактозидазы (SA-?gal) и мРНК гена р16. Кроме этого, у старых мышей наблюдалось улучшение сердечно-сосудистой и физической функций.

Затем учёные проверили действие дазатиниба и кверцетина на мышиной модели ускоренного старения. Введение сенолитика таким мышам приводило к уменьшению экспрессии маркеров старения в нескольких тканях, наблюдалось уменьшение и ослабление признаков старения в целом: уменьшились искривление позвоночника, тремор, недержание мочи, нарушение походки, паралич задней конечности и др. Увеличился здоровый период жизни.

Также дазатиниб и кверцетин удаляли сенесцентные клетки из облучённых радиацией тканей.



Все полученные данные позволили заявить, что «сенолитики могут в будущем использоваться для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, старческой астении, а также при замедленном выздоровлении или дисфункции после химиотерапии или радиации, нейродегенеративных расстройствах, остеопорозе, остеоартрите, других заболеваниях костей и суставов и неблагоприятных патологий, связанных с хронологическим старением»

Последующие исследования подтвердили и расширили полученные данные о сенолитических свойствах дазатиниба и кверцетина. Лечение грызунов дазатинибом и кверцетином улучшало фракцию выброса сердца и повышало реактивность сосудов у старых мышей после одного 3-дневного курса лечения. Также их введение снижало кальцификацию сосудов и улучшало состояние сосудов при гиперхолестеринемической диете с высоким содержанием жиров.

Дазатиниб и кверцетин улучшали легочную функцию и уменьшали легочный фиброз в мышиной модели идиопатического легочного фиброза, снижали стеатоз печени, вызванный рационом с высоким содержанием жира и уменьшали остеопороз у старых мышей.

В мышиной модели прогероидного синдрома человека дазатиниб и кверцетин снижали хрупкость, остеопороз, потерю гликозаминогликанов в межпозвонковых дисках и спондилез.

Недавно, в январе этого года, были опубликованы результаты первого открытого пилотного исследования сенолитиков на людях. Комбинация дазатиниба и кверцетина улучшили физические показатели у пожилых людей, больных идиопатическим легочным фиброзом.

Навитоклакс

В 2016 году Киркленд с коллегами представили ещё один потенциальный сенолитический препарат, навитоклакс (ABT263). Навитолакс является ингибитором белков семейства Bcl-2, которые участвуют в регуляции апоптоза, и проходит клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата. Выяснилось, что навитолакс, подавляя активность белков Bcl, стимулировал апоптоз в некоторых старых клетках. Он действовал как сенолитик на клетки эндотелия пупочной вены человека (HUVEC), на легочные фибробласты человека (IMR90) и мышиные эмбриональные фибробласты (MEF), но не оказывал сенолитического влияния на человеческие преадипоциты.

В том же году другая группа учёных описала действие навитолакса в опытах с нормально стареющими и подвергнутыми радиационному облучению грызунами. Пероральное введение навитолакса облученным и стареющим мышам эффективно удаляло сенесцентные клетки, в том числе стареющие гемопоэтические стволовые клетки костного мозга и мышечные стволовые клетки. Авторы сделали такой вывод из своего исследования: «Наши результаты показывают, что селективная очистка сенесцентных клеток с помощью фармакологического агента полезна частично благодаря омоложению старых стволовых клеток различных тканей. Таким образом, сенолитические препараты могут представлять собой новый класс средств против старения и смягчающих воздействие радиации».

В 2017 году была продемонстрирована способность навитолакса оказывать влияние на развитие фиброза. Навитолакс удалял стойкие к апоптозу миофибробласты, которые участвовали в формировании фиброза в мышиной модели склеродермии (аутоиммунном заболевании, характеризующемся мультиорганным фиброзом).

Токотриенолы

Также за три последних года было подробно описано сенолитическое действие токотриенолов, химических веществ из семейства витаминов Е. Долгое время токотриенолы находились в тени других химических веществ этого же семейства, токоферолов, и их активное изучение началось совсем недавно. Как оказалось, токотриенолы располагают большим потенциалом в борьбе с различными заболеваниями и старением. Они обладают выраженной антиоксидантной и нейропротекторной активностью.

Была показана их способность оказывать защитное действие на нейроны и смягчать симптомы болезни Паркинсона. Также токотриенолы могут помочь предотвратить уменьшение костной массы, связанное с остеопорозом, и возникновение язвы желудка и гастритов на фоне стресса. Кроме этого, токотриенолы оказывали профилактическое действие на развитие сердечно-сосудистых патологий и имели противоопухолевые свойства, стимулируя апоптоз в раковых клетках.

Это их последнее свойство, индукция апоптоза, и позволило учёным рассматривать токотриенолы в качестве потенциальных сенолитиков. Для чего был проведён целый ряд исследований, показавших их сенолитическую эффективность. Исходя из всего вышеописанного, выглядит совсем не случайным то, что в названии одной из научных статей токотриенолы обозначены как «витамин 21 века» с большими клиническими возможностями.

Пожалуй, не будет большим преувеличением сказать, что токотриенолы обладают одним из самых значительных потенциалов в качестве сенолитических средств.

Ещё одним классом сенолитиков, обнаруженных Джеймсом Кирклендом и его коллегами, стали ингибиторы белка Hsp90 (Heat shock protein 90). Hsp90 принадлежит к семейству белков теплового шока. Они выполняют в организме функцию шаперонов (от франц. shaperon — няня), участвуя в фолдинге (сворачивании в правильную структуру), деградации и стабилизации белка, исправляя ошибки в белковой структуре.

Но, как это часто бывает, Hsp90 присуща в организме двойная роль: полезная и не очень. Кроме защиты жизненно важных белков, Hsp90 поддерживает белки, участвующие в канцерогенезе — он стабилизирует сразу несколько нестабильных онкогенных факторов, таких, как мутантные EGFR, BRAF и HER2, а также некоторые антиапоптотические факторы, мешая удалению «испорченных» клеток.

Кикрленд с коллегами обнаружили, что ингибиторы (то есть подавители активности) белка Hsp90 (гелданамицин, танеспимицин, 17-DMAG и др.) имеют также и сенолитические свойства. Механизм, посредством которого ингибиторы Hsp90 удаляли старые клетки, включал в себя воздействие на активированную форму протеинкиназы AKT, которая подавляет апоптоз, влияя на MTOR, NF-kB, Foxo3a и другие сигнальные пути в раковых и старых клетках.

Введение трансгенным мышам с ускоренным старением одного из ингибиторов Hsp90, 17-DMAG, смягчало и отстрачивало возникновение сразу нескольких присущих им возрастных симптомов: кифоз, дистонию, тремор, плохое состояние шерсти, атаксию, расстройство походки и пр. По мнению авторов исследования, их результаты показывают, что белок HSP90 является действительной молекулярной мишенью для уничтожения сенесцентных клеток.

Ну и наконец, одно из последних открытий на «сенолитическом фронте» — сенолитик физетин, представленный в сентябре этого года всё тем же Кирклендом и его командой. Физетин — известный флавоноид, содержащийся во многих овощах, фруктах и ягодах (огурцах, клубнике, хурме, винограде, луке и др.).

Задачей этого исследования, по словам авторов, было идентифицировать ещё один флавоноид с более сильными сенолитическими свойствами, чем кверцетин. Всего было проанализировано 10 флавоноидов. В сенесцентных мышиных эмбриональных фибробластах и в фибробластах человека физетин наиболее эффективно понижал уровни маркеров клеточного старения. Затем его исследовали на животных.

У прогероидной мышиной модели введение физетина значительно уменьшало экспрессию маркеров клеточного старения во всех тканях. Также наблюдалось снижение экспрессии p16 Ink4a, p21 Cip1 и факторов SASP в CD3 + T-клетках периферической крови, типе клеток, который демонстрирует устойчивое увеличение экспрессии p16 INK4a у старых людей. Кроме того, физетин уменьшал окислительный стресс в печени, действуя как антиоксидант и увеличивая уровни ещё одного антиоксиданта, внутриклеточного глутатиона.

У нормально стареющих старых мышей физетин также снижал маркеры клеточного старения, но, самое главное — вызывал увеличение продолжительности жизни грызунов. Авторы работы с большим энтузиазмом описывают своё открытие: «Наши результаты показывают, что физетин нацелен на множественные, но не на все типы стареющих клеток в организме. Кроме того, уменьшая процент стареющих клеток, физетин уменьшает экспрессию маркеров старения в нескольких органах. Это приводит к улучшению гомеостаза тканей и уменьшению множественных возрастных патологий, что согласуется с воздействием на фундаментальный процесс старения.

Тот факт, что физетин уменьшил долю стареющих T и NK-клеток, может помочь усилить положительные эффекты физетина, поскольку здоровые иммунные клетки важны для очистки стареющих клеток. Точно также физетин уменьшает маркеры воспаления и окислительного стресса». Учитывая, что физетин является натуральным продуктом, который содержится в продуктах питания, и для него не было обнаружено неблагоприятных побочных эффектов, авторы исследования предполагают, что физетин может в скором времени использоваться и в лечении людей.

И совсем недавно, в ноябре этого года, британские учёные представили ещё два потенциальных сенолитика: антибиотики рокситромицин и азитромицин, которые нацелены на стареющие человеческие фибробласты.

В свете всего вышесказанного выглядит вполне логичным, что удаление сенолитиками в пожилом возрасте накапливающихся сенесцентных клеток должно улучшать здоровье и увеличивать продолжительность жизни. Как показали опыты с модифицированными грызунами INK-ATTAC (о которых мы упоминали в самом начале), очистка организма от части старых клеток путем введения активирующего апоптоз препарата AP20187, увеличивала жизнь мышей по сравнению с контрольной группой на 17–35%. Снижение маркеров клеточного старения было зафиксировано сразу в нескольких тканях: в легких, сердце, почках, скелетной мускулатуре, селезенке. Кроме этого, у грызунов сохранялась в норме функция сердца, почек и глаз, хорошая физическая активность и замедлялся опухолегенез.

Стволовые клетки

По нашему мнению, выглядит вполне логичным после терапии сенолитиками вторым этапом, помогающим восстановлению органов и тканей, проводить заместительную клеточную терапию стволовыми клетками.

Стволовые клетки, использующиеся в клеточной терапии, бывают нескольких видов. Наиболее перспективной использование клеточной терапии может быть при лечении возрастных болезней костной ткани, при патологиях, плохо поддающихся медикаментозному лечению (сердечно-сосудистых и нейродегенеративных), а также при восстановлении иммунной функции. Рассмотрим коротко эти три направления клеточной терапии.

Наибольшим потенциалом в восстановлении тканей при сердечно-сосудистых заболеваниях, как сегодня считается, обладают мезенхимальные стволовые клетки (МСК). МСК открыты ещё полвека назад советскими учёными, Александром Фриденштейном и его коллегами.

Они обладают своими характерными особенностями: способностью к симметричному и асимметричному делению, высокие пролиферационный потенциал и способность к адгезии, фибробластоподобная морфология, образование колоний в культуре и легко индуцируемая дифференцировка. Именно это их последнее свойство, открытое не так давно — способность дифференцироваться в различные виды клеток, — делает МСК наиболее подходящим инструментом в клеточной терапии.

Другой мало применяемый тип стволовых клеток — это гематопоэтические стволовые клетки (ГСК), которые участвуют в формировании иммунной системы и кровитворении и содержатся только в костном мозге. Несмотря на то, что они постоянно делятся в костном мозге, их относительно немного, и они редко рассматриваются как инструмент для терапии старения. Их типичная область применения — при пересадке костного мозга после операции.

В костном мозге недифференцированные МСК создают микроокружение для ещё одного вида стволовых клеток костного мозга — гемопоэтических стволовых клеток, продуцируя матриксные молекулы: фибронектин, ламинин, коллаген и др. Также МСК секретируют цитокины, необходимые для дифференцировки ГСК. В клеточной терапии

МСК используются по трём главным направлениям:

1. Поддержка кроветворения при совместной трансплантации с ГСК;
2. Замещение и восстановление функции поврежденных негемопоэтических тканей (кости, хряща, скелетных мышц, сердечной мышцы, нервной ткани, печени и др.);
3. Подавление иммунных конфликтов при аллогенной неродственной трансплантации и тяжелых аутоиммунных процессах.

Благодаря своей большой пластичности, МСК могут дифференцироваться в широкий дипазон клеток различных типов: в поперечно-полосатые и гладкие мышечные клетки, в кардиомиоциты, в клетки костной и нервной ткани, печени, почек, поджелудочной железы, клетки иммунной системы и многие другие. Фактически речь идет о том, что в нашем костном мозге находится целая резервная больница стволовых клеток, готовых помочь при самых разных экстренных ситуациях. В экспериментах с животными было прослежено, как введённые в организм меченые МСК затем обнаруживались в клетках мозга, сердца и других органов. Характерной особенностью МСК является их преимущественное внедрение в ткани с очагами повреждения, что демонстрирует их регенеративный потенциал. Это актуально и для лечения болезней сердца, клетки которого после повреждений не обладают способностью к самостоятельной регенерации.

Если взять в качестве примера заболевания сердца, то выделяют несколько критериев, почему МСК подходят для терапии инфарктов:

1. Способность клеток дифференцироваться в кардиомиоциты, содержать сократительные структуры;
2. Присутствие между клетками вставочных дисков со щелевыми контактами для проведения потенциалов возбуждения к пересаженным клеткам от кардиомиоцитов хозяина;
3. Отсутствие реакции отторжения;
4. Минимальные ишемические повреждения (шок, некроз, и апоптоз пересаженных клеток);
5. Способность пересаженных клеток к репарации поврежденного участка (замещение соединительной ткани и формирование полноценной биомеханической архитектоники сердечной ткани).

Установлены три основных механизма действия МСК, которые лежат в основе их благоприятного воздействия на сердце:

1. Уменьшение фиброза;
2. Стимуляция ангиогенеза;
3. Восстановление сократительной функции посредством приживления и стимуляции эндогенных стволовых клеток сердца.

Так, уже проведенные клинические исследования показали, что введение МСК пациентам после инфаркта миокарда улучшало функцию сердца (функцию левого желудочка), улучшало физическое состояние и снижало смертность [22-24].

Известно, что сердечные патологии сопровождаются гибелью кардиомиоцитов. Введение МСК сопровождается уменьшением апоптотических процессов в сердце и сокращением рубцов. Также проведённые работы показали, что МСК играют большую роль в процессах антиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), которые чрезвычайно важны при восстановлении сердечной ткани.

Кроме этого, трансплантация МСК стимулировала пролиферацию и дифференцировку эндогенных стволовых клеток сердца, которые участвуют в замене поврежденной ткани новой, способной к нормальному сокращению. За последние 15 лет были проведены целый ряд доклинических (на животных моделях) и клинических (на людях), показавших эффективность применения МСК при болезнях сердца.

Ещё одним перспективным направлением использования МСК является терапия нейродегенеративных патологий, медикаментозного лечения большинства из которых сегодня не существует. Установлено, что МСК могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и мигрировать к различным областям мозга.

В экспериментальных исследованиях описано участие МСК в регенерации поврежденных структур головного мозга. Под влиянием факторов микроокружения введённые МСК интегрируют в область повреждения, образуют многочисленные контакты с нейронами, приобретают нейрональный фенотип (экспрессия нестина, специфической енолазы, тирозингидроксилазы и т.д.) и функциональную активность дофаминергических нейронов. Также МСК оказывают нейропротекторное действие, дифференцируясь в клетки микроглии, которые осуществляют трофическую поддержку поврежденных тканей. МСК активируют процессы нейрогенеза, стимулируя нейрональные стволовые клетки субвентрикулярной зоны головного мозга, которые затем мигрируют, пролиферируют, дифференцируются и замещают погибшие дофаминергические нейроны.

По оценкам учёных, сегодня можно выделить 3 основных результата исследований клеточной терапии при нейродегенерации:

1. Терапия стволовыми клетками, вероятно, является единственным возможным методом лечения, который предлагает «лечение» для нейродегенеративных заболеваний.
2. Структурные и функциональные улучшения, наблюдаемые у животных, нуждаются в дополнительных исследованиях. Долгосрочный клинический результат и безопасность терапии нейродегенеративных заболеваний стволовыми клетками требует дальнейших исследований (ряд которых проходит прямо сейчас) .
3. Из 4 типов самых распространённых нейродегенеративных заболеваний имеется относительно больше доказательств для терапии стволовыми клетками при болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза по сравнению с болезнью Хантингтона и Альцгеймера.

За последние 10 лет был проведен целый ряд доклинических исследований на животных моделях, показавших благоприятное воздействие клеточной терапии на нейропатологии. Так, был продемонстрирован положительный терапевтический эффект от внутривенного введения человеческих МСК, выделенных из жировой ткани, трансгенным мышам с болезнью Альцгеймера.

Чтобы проверить миграцию введённых МСК в мозг, исследователи пометили их флуоресцентными магнитными наночастицами. Сигналы флуоресценции из органов, экстрагированных через 3 дня после трансплантации клеток, показали, что клетки распространились по всем органам, включая мозг. После рассечения мозга на 5 отдельных областей (обонятельная луковица, гиппокамп, мозжечок, мозговой мозг, средний мозг и кору) были обнаружены флуоресцентные сигналы наночастиц во всех областях мозга, кроме обонятельной луковицы.

Позитивный эффект проявлялся в улучшении когнитивных способностей (обучение и память), ускорении эндогенного нейрогенеза и увеличении синаптической стабильности в головном мозге грызунов. Также было зафиксировано уменьшение количества амилоидных бляшек в мозге, снижение уровней бета-амилоида и концевого фрагмента предшественника амилоида и уменьшение апоптотических процессов в мозге.

В ещё одном исследовании учёные вводили МСК из жировой ткани мышам с моделированным боковым амиотрофическим склерозом. Итогом терапии было замедление развития двигательных расстройств, увеличение числа поясничных мотонейронов и факторов роста нейронов.

Исследование влияния клеточной терапии на лечение болезни Паркинсона проводилось на грызунах и обезьянах. У крыс с ротенон-индуцированной болезнью Паркинсона терапия стволовыми клетками вызывала иммуномодулирующие, противовоспалительные и нейротрофические эффекты. В сыворотке крови грызунов увеличивались уровни трансформирующего фактора роста ?, белка-хемоаттрактанта моноцитов и уровни допамина в головном мозге. Терапия МСК из жировой ткани в сочетании с аденовирусом, содержащим NTN и тирозингидроксилазу (TH) (Ad-NTN-TH), макакам-резус с моделью болезни Паркинсона приводило к нейропротекторным эффектам, уменьшению тремора и увеличению подвижности.

Эти результаты особенно важны, так как жировая ткань в значительных количествах (до 300 мл и более) может быть получена под местной анестезией при сравнительно малоболезненной косметической липосакции, липоаспирации подкожного жира или путем эксцизии жировых отложений. Эта ткань служит в качестве источника МСК для трансплантации и тканевой инженерии.

Кроме рассмотренных выше сердечно-сосудистых и нейродегенеративных патологий, клеточная терапия имеет большой потенциал в восстановлении иммунной функции, которая, как известно, ухудшается с возрастом. Для этих целей используется ещё один вид стволовых клеток костного мозга — гемопоэтические стволовые клетки (ГСК).

Иммунная система тесно переплетена с нервной и эндокринной системами, осуществляя регуляцию всех процессов организма, в том числе внося огромный вклад в процессы старения. Кроме того, ухудшение функций иммунитета с возрастом делает человека слабо защищённым со стороны разного рода инфекций, хуже очищает организм от старых клеток и может приводить к развитию аутоиммунных и воспалительных процессов. Всё это, естественно, сокращает продолжительность жизни и ускоряет старение.

Вполне логично предположить, что поддержание иммунитета в норме — одна из основных стратегией борьбы со старением. Один из механизмов, который может поддерживать иммунную систему в хорошем состоянии — это трансплантация клеток костного мозга. Концепция этого метода основана на усилении стареющей иммунной системы молодыми, здоровыми, аутологичными (т.е. собственными) гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC), которые были собраны у одного и того же человека в юности и криоконсервированы в течение длительного периода. По достижению пожилого возраста эти собственные стволовые клетки, введённые в организм, могут омолаживать иммунную систему и улучшать иммунные функции. Этот процесс называется аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (haHSCT).

Сама трансплантация ГСК имеет уже полувековую историю и успешно применяется для восстановления иммунной функции при лечении онкологических и аутоиммунных заболеваний. Ежёгодно в мире делается около 40 тыс. трансплантаций ГСК, общее количество которых за всё время проведений достигло 1 млн. Проведённые исследования показали, что трансплантированные ГСК включаются в гемопоэтические и иммунные функции реципиента, которые были облучены или химически иммунизированы при химиотерапии. Пересаженные ГСК заселяют костный мозг, тем самым устанавливая полный набор клеток, необходимых для нормального иммунного и гематологического статуса пациента.

При этом при пересадке ГСК от постороннего донора требуется предварительно убить собственный костный мозг, что несомненно является вредной процедурой, которой можно избежать, если донор костного мозга и реципиент — один и тот же человек.

Что можно было ожидать от гетерохронной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток? На основании имеющихся данных предполагается, что молодые аутологичные стволовые клетки, которые остаются криоконсервированными в течение длительного периода времени, будут эффективно впитываться в костный мозг одного и того же человека, сохраняя способность пролиферировать и дифференцировать. Свидетельством этому выступают исследования, показавшие, что при введении молодых ГСК пожилым индивидам, большинство трансплантированных клеток устойчиво вносят свой вклад в кроветворение в долгосрочной перспективе.

Со стороны врожденной иммунной системы ожидается, что трансплантированные ГСК с их здоровым «клеточным потомством» будут действовать благоприятно, присоединившись к старым клеткам врожденной иммунной системы. Что касается приобретенного иммунитета, то здесь трансплантированные ГСК и произведённые ими клетки могут иметь множество положительных эффектов, например, способствуя созданию новых клеток, синтезирующих антитела. Положительные эффекты могут быть как количественными, так и качественными, что может привести к повышенной устойчивости к инфекциям и другим экологическим и внутренним патологическим проблемам иммунной системы.

Относительно общего пула стволовых клеток, трансплантированные ГСК могут дополнить количество и улучшить качество старых ГСК, повысить их регенеративную способность и увеличить самообновление. Трансплантация ГСК может предотвратить или уменьшить возрастной клональный гемопоэз и некоторые другие возрастные отклонения, связанные как с прямой функцией ГСК, так и с работой других органов, например, печени и сердца.

Проведённые исследования на животных показали перспективность этого метода. Так, в 2013 году было проведена работа по пересадке старым мышам (21,5 месяца) клеток костного мозга от молодых доноров (1,5 месяца) в количестве 150?10^6, что составляло 25% от общего количества клеток костного мозга мыши. В результате среднее время выживания, начиная с возраста 21,5 месяца, начало эксперимента, составляло +3,6 и + 5,0 (± 0,1) месяца для контрольной и экспериментальной групп соответственно, что соответствовало 39 ± 4% увеличение срока жизни экспериментальной группы над контролем.

В последние годы были получены положительные результаты использования трансплантации ГСК при лечении тяжёлого аутоиммунного заболевания — рассеянного склероза. Пациентам с агрессивной формой рассеянного склероза вместе с химиотерапией проводили трансплантацию ГСК для восстановления иммунной функции. По данным многоцентрового наблюдательного ретроспективного когортного исследования 2017 года, в котором приняли участие 281 пациент из 25 клиник в 13 странах, трансплантация ГСК предотвращала дальнейшее развитие рассеянного склероза и способствовала выживанию пациентов, что показывает эффективность действия трансплантации ГСК по восстановлению иммунной функции.

Хотя, вполне очевидно, что для применения ГСК в борьбе со старением нужны ещё дополнительные исследования, которые покажут эффективность и удостоверят полную безопасность этого метода.

В целом, все имеющиеся сегодня данные показывают довольно обнадёживающие эффекты заместительной клеточной терапии стволовыми клетками на смягчение и предупреждение тяжёлых патологий, сильно связанных со смертностью (сердечно-сосудистых и нейродегенеративных), и на восстановление функции иммунной системы. Также стволовые клетки показали свои эффективные свойства в борьбе с фиброзом, что ещё более усиливает нашу надежду на клеточную терапию в борьбе со старением вообще и возраст-зависимыми патологиями в частности. А соединение клеточной терапии с сенолитиками или сеноморфами (мы рассказывали коротко и о них) по нашему мнению может показывать дополнительный хороший результат, убирая из тканей сенесцентные клетки и регенерируя ткани стволовыми.

Михаил Батин, Тимофей Глинин, Алексей Ржешевский.