Старение человека в настоящее время определяется как физиологическое снижение биологических функций в организме с постоянной адаптацией к внутренним и внешним повреждениям. Эндокринная система играет важную роль в организации клеточных взаимодействий, метаболизма, роста и старения. Несколько хисследований, от червей до мишей, показали, что подавление активности пути гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1/инсулин (GH / IGF-1 / инсулин) может быть полезным для продления продолжительности жизни человека, тогда как результаты у людей противоречивы. В настоящем обзоре мы обсуждаем потенциальную роль системы IGF-1 в модуляции долголетия, выдвигая гипотезу о том, что эндокринная и метаболическая адаптация, наблюдаемая у долгожителей и у млекопитающих при ограничении калорий, может быть физиологической стратегией для увеличения продолжительности жизни за счет более медленного роста клеток / метаболизма, лучшего использования физиологических резервов, сдвига клеточного метаболизма от пролиферации клеток к восстановительным действиям и уменьшение накопления стареющих клеток.

Вступление.

Старение определяется как физиологическое снижение биологических функций в организме с прогрессирующим снижением или потерей адаптации к внутренним и внешним повреждениям. У людей фенотип старения чрезвычайно неоднороден и может быть описан как сложная мозаика, возникающая в результате взаимодействия нескольких случайных и экологических событий, генетических и эпигенетических изменений, накопленных в течение всей жизни. Несмотря на свою огромную сложность, молекулярная основа старения ограничена немногими высоко эволюционно консервативными биологическими механизмами, ответственными за поддержание и восстановление организма ( 1 ).

В течение последних 3 десятилетий одной из наиболее обсуждаемых тем в геронтологии является роль системы гормон роста (GH) / инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) / инсулин в регуляции долголетия. Накопленные данные свидетельствуют о том, что этот путь играет важную роль в патогенезе ряда возрастных заболеваний, включая рак, деменцию, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания ( 2 — 4 ).

На животных моделях было показано, что подавление системы GH / IGF-1 / инсулин значительно увеличивает продолжительность жизни. Однако у людей данные противоречивы ( 5, 6 ).
В этом обзоре описываются последние достижения в исследовании системы IGF-1 и модуляции долголетия, выдвигается гипотеза о том, что эндокринная и метаболическая адаптация, наблюдаемая у долгожителей и у млекопитающих во время ограничения калорий, может быть физиологической стратегией для увеличения продолжительности жизни за счет более медленного роста клеток / метаболизма, лучшего контроля в передаче сигнала и физиологических резервных мощностей и уменьшения накопления стареющих клеток.

Система IGF-1 и долговечность в животных моделях

Рис.1 Плейотропное действие IGF-1 на организм. На одной чаше весов, которая перевешивает: тканевый гомеостаз, кардиопротекторное и нейропротекторное действие, инсулино-подобные эффекты, участие в формировании скелета и регенерации мышц. На второй чаше весов: риск канцерогенеза.

Система IGF-1 оказывает несколько плейотропных эффектов на биологическое старение (см.рис.1). IGF-1 играет важную роль в развитии плода, его росте в детском и подростковом возрасте и гомеостазе тканей взрослых. Кроме того, IGF-1, по-видимому, обладает атеропротекторным действием, нейронным защитным и инсулиноподобным действием (в высоких концентрациях), регулирует костный метаболизм и регенерацию мышц. Тем не менее, IGF-1 является основным фактором риска в развитии нескольких видов опухолей из — за его сильной пролиферативной активности, главным образом за счет модуляции клеточного цикла, апоптоза и выживания клеток ( 7 — 9 ). Большинство из этих эффектов опосредованы взаимодействием с субстратом инсулинового рецептора (IRS) -1 и-2 и модуляцией пути PI3K / AKT / мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (см. рис.2)




Рис.2 Схематическое представление нескольких компонентов пути IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR, обсуждаемых в этом обзоре. IGF-1 повышает активность AKT с соответствующими эффектами на выживание и пролиферацию клеток, метаболизм глюкозы и синтез белка.


В нескольких доклинических исследованиях сообщалось, что мутация в генах, контролирующих сигнальный путь GH / IGF-1 / инсулин, могут значительно увеличить продолжительность жизни как на моделях животных беспозвоночных, так и позвоночных животных ( 5, 6 ).

Модели беспозвоночных.

У беспозвоночных инсулин / IGF-подобный каскад регулируется несколькими пептидами, способными взаимодействовать с одним общим инсулин / IGF-1-подобным рецептором.
У нематоды Caenorhabditis elegans инсулин / IGF-подобный путь состоит из нескольких белков, кодируемых генами daf-2, age-1 (кодирующий каталитическую субъединицу PI3K), akt-1, akt-2, pdk-1, sgk-1 (серин-треонинкиназы), daf-16, skn-1 и daf-18 (PTEN, фосфатаза, участвующая в ингибировании сигнального пути AKT). Было показано, что сниженная активность генов daf-2, age-1, akt-1, akt-2, pdk-1, sgk-1 подавляет этот путь, и животные с этими мутациями, как сообщалось, стареют медленнее и имеют увеличенный срок жизни до 300%. Напротив, стимуляция инсулин / IGF-подобного пути уменьшает продолжительность жизни нематод (10, 11 ).

У плодовой мушки Drosophila melanogaster передача сигналов, подобных инсулину / IGF, состоит из dINR (белка, подобного рецептору инсулина / IGF-1), субстрата рецептора инсулина CHICO, PI3K Dp110 / p60 и PI3K-мишени PKB. Сообщалось, что мухи с мутацией в этих генах значительно увеличивали продолжительность жизни ( 12, 13 ).

Удивительно, но одни и те же молекулярные механизмы в разных тканях не влияют одинаково на старение. Несколько исследований нематод и плодовых мух показали, что снижение инсулин / IGF-подобной передачи сигналов в нервной и жировой тканях играет основную роль в регуляции долголетия ( 14, 15 ). Хотя в моделях беспозвоночных было показано, что этот каскад имеет значение для модуляции продолжительности жизни, влияние передачи сигналов, подобных инсулину / IGF, на продолжительность жизни намного сложнее у позвоночных, поскольку они имеют функционально специфичные молекулы инсулина и IGF, белки, связывающие IGF ( IGFBPs), протеазы IGFBP, GH, множественные рецепторы и несколько механизмов внутриклеточной передачи сигналов с различной тканеспецифической экспрессией ( 16 ).

Модели позвоночных
Несколько мутантных мышей GH / IGF-1 были разработаны с разными мишенями. Наиболее актуальные модели описаны ниже.

Мыши Snell и Ames.

Мыши Snell и Ames — это два мышиных штамма с мутациями в генах PIT-1 и PROP-1 соответственно ( 17, 18 ). Поскольку оба белка PIT-1 и PROP-1 необходимы для дифференцировки клеток гипофиза, которые продуцируют GH, пролактин и тиреотропный гормон, у обоих типов гомозиготных мутантных мышей отсутствуют все три гормона ( 18 ). Эти модели показали значительное увеличение продолжительности жизни (на 42–70% больше, чем у мышей дикого типа), повышенную чувствительность к инсулину и более низкую частоту опухолей ( 19, 20 ). Когда мыши линии Ames подвергались ограничению калорий, их продолжительность жизни увеличивалась еще больше ( 21). Хотя этим животным не хватает трех гормонов, было продемонстрировано, что увеличение продолжительности жизни в основном зависит от дефицита GH ( 22 ).

Lit/lit мыши

У Lit/lit мышей дефицит GH и мутация в гене, который кодирует рецептор GH-рилизинг-гормона (GHRHR). Эти животные были карликами, имели увеличенную жировую ткань, меньшую частоту опухолей и продолжительность жизни увеличились на 23-25% ( 19 ).

GH-Releasing Hormone-Knockout (GHRH-KO) мыши.

Мыши с нокаутом GH-рилизинг-гормон (GHRH-KO), живут на 43% (у самок) и на 51% (у самцов) дольше, чем животные дикого типа, и имеют много фенотипических характеристик мишей Ames, таких как повышенная чувствительность к инсулину, снижение уровней триглицеридов и холестерина в плазме, увеличение жировой ткани, повышенные уровни лептина и адипонектина в плазме ( 23 ).

Мыши GH-Receptor-Knockout (GHR-KO)

Мыши, нокаутированные по рецептору GH (GHR-KO), имеют повышенные уровни GH в сыворотке и очень низкие уровни IGF-1. Также сообщалось, что этот штамм мышей прожил на 38–55% дольше, чем дикий тип ( 24 ), и продемонстрировал снижение окислительного стресса, а также более низкое и отсроченное начало смертельных опухолей ( 25 ). Подобные результаты наблюдались у мышей df / KO, скрещенных двух линий мишей, GHR-KO и карликов Ames, у которых отсутствовали GH и рецептор GH и сохранялось увеличение продолжительности жизни ( 26 ). В отличие от диких братьев и сестер и карликовых мышей Ames ограничение калорийности не увеличивало продолжительность жизни мышей GHR-KO, что позволяет предположить, что ось GH / IGF-1 и ограничение калорий могут иметь сходные или частично перекрывающиеся механизмы для продления продолжительности жизни ( 27 ).

Антагонизм рецепторов GH (GHA)

Не все модели животных с подавлением системы GH / IGF-1 демонстрируют увеличение продолжительности жизни. Штамм GHA мышей является одним из таких примеров. GHA, генерируемый путем замены одной аминокислоты, способен связывать рецептор GH с той же аффинностью, что и GH, но не вызывает внутриклеточную передачу сигналов. Продолжительность жизни мышей GHA значительно не увеличилась ( 28).

IGF-1R +/– Мыши

В то время как большинство мышей с недействующим IGF-1-рецептором (IGF-1R — / — ) умирают при рождении, животные, гетерозиготные по мутантному аллелю рецептора IGF-1 (IGF-1R ± ), показали очень низкий уровень сывороточного IGF-1, примерно на 10% меньший размер и на 33% увеличенную продолжительность жизни у самок и 16% у самцов. Однако в этом исследовании контроли дикого типа дожили до 19 месяцев, что поставило под угрозу интерпретацию результатов ( 29 ). Более поздние исследования, оценивающие продолжительность жизни в другой линии IGF-1R ±, показали незначительное увеличение продолжительности жизни на 5–10%, но только у самок ( 30, 31 ). Кроме того, основной фоновый штамм, по-видимому, влияет на степень продления жизни в нескольких мышиных моделях ( 32 ).

A Brain-Specific IGF1-R+/?

A Brain-Specific IGF1-R+/? мутантные мыши жили на 9% дольше, чем дикий тип, что подчеркивает соответствующую роль нервной системы в модуляции долголетия ( 33 ).

Liver-specific IGF-1-disrupted мыши (LI-IGF-1?/? ).

Мыши с нарушенной продукцией IGF-1 (LI-IGF-1 — / — ) имеют очень низкие сывороточные уровни IGF-1 и высокие сывороточные уровни GH из-за инактивации гена IGF-1. У мышей LI-IGF-1 — / — было заметно сниженное ожирение и, как результат, вес был на 25% ниже, чем у мышей дикого типа. Только самки мышей LI-IGF-1 — / -продемонстрировали увеличение продолжительности жизни на 16% по сравнению с контрольными мышами ( 34 ).

Pappa?/? мыши.

Pappa?/? мыши имеют нокаут гена ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (Pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A, PAPPA), специфической протеазы для белков, связывающих IGF. Средняя продолжительность жизни этого мышиного штамма была на 38% больше по сравнению с контролями дикого типа. Мыши Pappa?/? были карликами, но их уровни глюкозы, инсулина, IGF-1 и GH в сыворотке не отличались от таковых у контролей дикого типа, что свидетельствует о том, что PAPPA действует в основном на аутокринном или паракринном уровне. В дополнение к увеличению продолжительности жизни у мышей Pappa?/? наблюдалась меньшая частота развития опухолей, а также возрастных дегенеративных поражений ( 35, 36 ).

IRS Disrupted (IRS1 — / — ) мыши.

IRS-1 и -2 являются важными медиаторами для инсулина, а также для передачи сигналов IGF-1. IRS1 — / — мыши были инсулинорезистентны, с дефектом передачи сигналов инсулина в основном в мышечной ткани, примерно на 30% меньше по размеру, чем дикого типа, и только у самок продолжительность жизни была на 18% больше по сравнению с животными дикого типа ( 37). ).

Мыши IRS2 — / — также были резистентны к инсулину, но в отличие от мышей IRS1 — / — они обнаруживали дефекты передачи сигналов инсулина в большем количестве тканей, включая печень, жировую ткань и скелетные мышцы. У этих мышей развился диабет, и их продолжительность жизни была намного короче, чем у мышей дикого типа и мышей IRS2 ±. IRS2 +/?мыши имели улучшенную чувствительность к инсулину и увеличенную продолжительность жизни (+ 18%) по сравнению с мышами дикого типа. Кроме того, сообщалось, что мозгоспецифичные мыши IRS2 ± и IRS2 — / — были резистентны к инсулину и жили на 18 и 14% дольше, чем контроли дикого типа, соответственно ( 38 ).

KLOTHO Модифицированные Мыши.

Белок KLOTHO ингибирует передачу сигналов инсулина и IGF-1, возможно, путем нарушения взаимодействия рецептор / лиганд. Сообщалось, что мыши со сверхэкспрессией KLOTHO имели нормальный размер, и у самцов развивалась резистентность к инсулину, а продолжительность жизни как у самцов, так и у самок была значительно увеличена (+18 и + 30% соответственно) ( 39, 40 ).

P66shc Disrupted мыши (P66shc?/? ).

P66shc представляет собой белок, опосредующий передачу сигналов IGF-1 после рецептора путем активации пути MAPK. Мыши P66shc — / — имели нормальный фенотип, но жили на 28% дольше, чем контроли дикого типа ( 41 ). Однако эти данные не были подтверждены в недавнем исследовании ( 42 ).

Роль передачи сигналов GH / IGF-1 / инсулин в старении и долголетии была глубоко изучена на всех этих моделях животных. В то время как у беспозвоночных влияние подавления в пути IGF-1 / инсулин на продолжительность жизни было очевидным и значительным, в мышиных моделях этот эффект был ослаблен и не воспроизводим в некоторых случаях, таких как в линиях IGF-1R ± и P66shc — / -мышей. Тем не менее, большинство из этих моделей показали наличие некоторых общих черт среди долгоживущих мышей, таких как пониженные уровни циркулирующего IGF-1 и инсулина и повышенная чувствительность к инсулину, которые, вероятно, способствуют снижению заболеваемости раком, улучшению устойчивости к стрессу и продлению срока жизни. Генетические изменения, способные нарушить систему IGF-1, могут сохранять здоровье животных на более длительные периоды и могут откладывать или облегчать некоторые возрастные заболевания. В этом процессе нервная и жировая ткани играют важную роль.

Кроме того, необходимы дополнительные данные для определения наилучшего момента времени в течение срока жизни для вмешательства в подавление системы IGF-1 для получения положительного влияния на продолжительность жизни. У мышей igf f / f C57B l / 6 дефицит циркулирующего IGF-1, начиная с 5-месячного или более раннего возраста, увеличивал продолжительность жизни на 15% только у самок с уменьшением числа органов, имеющих патологию в конце жизни по сравнению с контрольной группой. Кроме того, дефицит IGF-1 в позднем возрасте (15 месяцев) снижал риск развития рака, но не оказывал положительного влияния на продолжительность жизни ( 43 ). Эти данные подчеркивают важность дефицита IGF-1 в раннем возрасте для увеличения продолжительности жизни. С другой стороны, Мао и соавт. ( 44) недавно сообщили, что позднее введение 18-месячных мышам CB6F1 моноклонального антитела, направленного против рецептора IGF-1, продлило продолжительность жизни у самок на 9% и улучшило некоторые аспекты здоровья.

Система IGF-1 у долгоживущих людей

Столетние долгожители считаются лучшей человеческой моделью для изучения биологических детерминант долголетия, достигших самых крайних значений продолжительности жизни человека ( 45 ).

В нескольких исследованиях сравнивались уровни циркулирующего инсулина и IGF-1 у долгожителей с таковыми у более молодых контролей ( 46 ).

Метаболическое возрастное ремоделирование — это физиологический процесс, происходящий во всей популяции. Старение часто связано со снижением толерантности к глюкозе, что связано с повышенной резистентностью к инсулину ( 47 ), но у долгоживущих людей есть исключение. Было обнаружено ( 48), что резистентность к инсулину возрастает с возрастом и снижается у лиц старше 90 лет, проживающих в южной Италии. Действительно, долгоживущие субъекты показали более высокую чувствительность к инсулину и лучшее сохранение функции бета-клеток, чем более молодые субъекты. Такая разница также не зависела от основных антропометрических и метаболических факторов. У 100-летних пациентов концентрация глюкозы в плазме крови в течение 2 часов была ниже, чем у лиц пожилого возраста (средний возраст 78 лет). У долгожителей инсулин-опосредованное потребление глюкозы было выше, чем у пожилых контролей во время эугликемического захвата глюкозы, что поддержало сохраненную толерантность к глюкозе и действие инсулина в этой долгоживущей группе ( 49, 50). Аналогичные результаты, подтверждающие лучшую чувствительность к инсулину, наблюдались в других популяціях долгожителей ( 51, 52 ).

Кроме того, долгожители показали сохраненное действие инсулина не только на метаболизм глюкозы, но и на жировую ткань. Фактически, инфузия инсулина обычно связана с ингибированием липолиза и, таким образом, со значительным снижением концентрации свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме. У долгожителей ингибирующая активность инсулина при липолизе была выше, чем у контрольных участников (средний возраст 78 лет) ( 50 ). Следует отметить, что у долгожителей по сравнению со взрослыми контролями также наблюдается более низкий симпатический тонус, что может быть связано с лучшим действием инсулина и, следовательно, с низким уровнем инсулина в плазме натощак ( 53, 54).

Данные о системе IGF-1 в отношении продолжительности жизни все еще противоречивы у долгоживущих субъектов ( 46 ). Паолиссо и соавт. ( 55 ) описали повышенное соотношение IGF-1 / IGFBP-3 в плазме у здоровых долгожителей по сравнению с пожилыми людьми. Они предположили, что это повышенное соотношение свидетельствует о более высокой биодоступности IGF-1, что способствует улучшению действия инсулина у долгожителей. Bonafe et al. ( 56 ) сообщили, что субъекты с по крайней мере аллелем А гена рецептора IGF-1 (G / A, кодон 1013) имели низкие уровни свободного IGF-1 в плазме и были более представлены среди долгоживущих людей. Arai et al. ( 57) описали относительно низкие уровни сывороточного IGF-1 в популяции японских долгожителей. В этой популяции самые низкие показатели как IGF-1, так и IGFBP-3 были связаны с повышенной смертностью ( 58 ).

Эти противоречивые результаты, вероятно, отражают сложность системы IGF и этнические различия в зарегистрированном населении. Кроме того, долгожителей часто сравнивали с контрольной группой более молодых субъектов. Таким образом, в большинстве этих исследований было невозможно сделать вывод, были ли различия между IGF-1 в обеих группах связаны с разной продолжительностью жизни или отражали физиологически зависимое от возраста снижение IGF-1. Действительно, есть несколько ограничений для изучения долгожителей: (1) низкая распространенность (1 столетний на 5-10 000 жителей), (2) наличие слабости из-за экстремального возраста (почти 95% долгожителей имеют как минимум 1 критерий астении), ( 3) отсутствие контрольной группы того же возраста ( 45, 59). Из-за этих ограничений эта человеческая модель не подходит для изучения возрастных переменных, которые могут участвовать в модуляции продолжительности жизни.

Потомки столетних людей представляют собой еще одну интересную модель для определения соответствующих факторов, связанных с долголетием человека и здоровым старением. Согласованный набор наблюдений в разных странах позволяет предположить, что потомки долгожителей более здоровы, чем представители тех же демографических групп ( 51, 60, 61) и биологически (эпигенетически) моложе своего хронологического возраста ( 62 ). В целом, эти исследования показывают, что родственники долгожителей имеют высокую вероятность прожить дольше и иметь хорошее здоровье ( 60, 63). Кроме того, изучение потомства долгожителей имеет преимущество в наличии соответствующей демографически подобранной контрольной группы, состоящей из сопоставимого по возрасту потомства, в котором оба родителя родились в одной и той же когорте столетних, но умерли до порогового возраста, после которого люди классифицируется как «долгожители». Эта стратегия имеет решающее значение для предотвращения когортных эффектов. Таким образом, модель потомства долгожителей может преодолеть некоторые ограничения, которые обнаруживаются при исследовании долгожителей (редкость, слабость и отсутствие надлежащего контроля) ( 60 ).

В нескольких исследованиях система IGF-1 / инсулин была охарактеризована у потомков долгожителей и в соответствующей контрольной группе.

Мы оценили циркулирующую биоактивность IGF-1, измеренную с помощью инновационного анализа активации рецептора киназы (KIRA), проведенного у долгожителей, потомков долгожителей и сопоставимых контрольных потомков. У потомков долгожителей и долгожителей была относительно более низкая циркулирующая биологическая активность IGF-1 по сравнению с контрольной группой. Интересно, что биологическая активность IGF-1 у потомков долгожителей была обратно связана с чувствительностью к инсулину ( 51 ).

Suh et al. ( 64 ) оценивали уровни IGF-1 в сыворотке у потомков еврейских долгожителей ашкенази и в сопостаимых по возрасту контролях. У детей долгожителей женского пола уровень IGF-1 в сыворотке был на 35% выше, чем у контрольних участников. Эта разница может представлять компенсаторный ответ на снижение передачи сигналов рецептора IGF-1. Кроме того, у еврейских долгожителей ашкенази было описано чрезмерное присутствие гетерозиготных мутаций в гене рецептора IGF-1 вместе с относительно высокими уровнями IGF-1 в сыворотке и ослабленной активностью рецептора IGF-1 по сравнению с контрольной группой без семейного долголетия.

Для изучения долголетия другие авторы исследовали девяностолетних братьев и сестер и их потомков. В Лейденском исследовании долголетия была отобрана 421 семья, состоящая как минимум из двух доложите лей, братьев и сестер, их потомков и партнеров потомков в качестве контроля. В этих популяциях уровень глюкозы, инсулина и триглицеридов в сыворотке был лучшим биомаркером здорового старения (низкие уровни глюкозы и инсулина считались здоровыми) ( 65 ). Девятостолетние долгожители в самом низком соотношении IGF-1 / IGFBP-3 в кровотоке были связаны с лучшей выживаемостью ( 66 ). Потомки девятостолетних долгожителей показали лучшую чувствительность к инсулину по сравнению с их партнерами, в то время как аналогичные уровни IGF-1 и IGFBP-3 в сыворотке крови натощак наблюдались в обеих группах ( 67). Интересно, что 24-часовая общая секреция GH была на 28% ниже у потомства по сравнению с контролем ( 68 ).

Другой подход, принятый для изучения долголетия у людей, заключается в выборе семейных компонентов исключительного долголетия и здорового старения, основанных на строгих критериях, таких как показатель выбора продолжительности жизни семьи, принятый в Long Life Family Study. Эти семьи, отобранные по исключительной продолжительности жизни, сравнивались с контрольной группой без семейной истории долголетия ( 69 ). В этой популяции циркулирующие уровни IGF-1 оказались достоверным возрастным биомаркером ( 70 ).

В подтверждение потенциальной роли системы GH / IGF-1 / инсулин в долголетии человека, существует множество генетических исследований. Действительно, было выявлено, что несколько генетических локусов связаны с циркулирующими уровнями IGF-1 и IGFBP-3 и потенциально способны влиять на старение ( 71 ). Общегеномный анализ ассоциаций, проведенный у девяностолетних людей и популяции пациентов в возрасте <60 лет, показал четкую связь между генетической изменчивостью генов, участвующих в пути инсулин / IGF-1, и продолжительностью жизни человека ( 72 ). В проспективном исследовании пожилых людей женщины с генетическим профилем, свидетельствующим о снижении активности передачи сигналов инсулин / IGF-1, продемонстрировали более длительную продолжительность жизни ( 73). В четырех независимых когортах долгоживущих людей недавно было описано линейное увеличение распространенности гомозиготности по экзону 3 (G3R) рецептора GH с возрастом. Наличие генотипа d3 / d3 увеличило продолжительность жизни примерно на 10 лет ( 74 ).

Система IGF-1 и ограничение калорийности

Одним из наиболее убедительных наблюдений в биологии старения является способность ограничения калорийности предотвращать или отсрачивать некоторые возрастные заболевания и увеличивать продолжительность жизни у млекопитающих ( 75 — 78 ). Биологические механизмы этого явления не совсем ясны, но было высказано предположение о потенциальной вовлеченности соответствующих изменений в энергетическом обмене, эндокринной системе и окислительных повреждениях.

Ограничение калорийности вызывает многочисленные гормональные изменения. У грызунов ограничение калорийности без голодания подавляло циркулирующие уровни IGF-1 и инсулина пропорционально уровню ограничения, повышало чувствительность к инсулину и устойчивость к стрессу и токсичности и снижало риск развития рака ( 79, 80 ). Интересно, что большинство этих характеристик, наблюдаемых у мышей дикого типа во время ограничения калорийности, напоминают те, о которых сообщалось у мышей, которые являются долгоживущими вследствие генетического нарушения передачи сигналов GH / IGF-1 / инсулин, как описано ранее.

Рандомизированные клинические испытания на людях показали, что ограничение калорийности не снижает уровень IGF-1 в сыворотке крови, если потребление белка не снижается ( 81, 82). Однако недавний метаанализ, оценивающий влияние ограничения питания на общепризнанные биомаркеры здорового старения, показал снижение уровня IGF-1 в крови у человека ( 83 ).

Другие гормональные изменения, такие как снижение уровня инсулина, гормонов щитовидной железы и уровня лептина, а также повышение уровня адипонектина и чувствительности к инсулину, наблюдались во время ограничения диеты ( 85, 86 ).

Эта гормональная адаптация может играть важную роль в продлении жизни через несколько механизмов:

1) Уменьшение скорости метаболизма, пролиферации клеток и окислительного стресса. Фактически, IGF-1 является мощным фактором роста, а гормон щитовидной железы является мощным стимулятором скорости основного обмена и окислительного метаболизма. Кроме того, паттерны транскрипции предполагают, что хроническое умеренное ограничение калорий у взрослых людей замедляет процесс старения, переключая клеточный метаболизм с роста на поддержание и восстановление деятельности ( 84 ).

2) Уменьшение накопления стареющих клеток. Было показано, что клеточное старение является ключевым медиатором старения ( 87 ). Со временем белковый гомеостаз уменьшается и накапливается повреждение. Интересно, что можно отсрочить некоторые возрастные заболевания, ослабляя накопление стареющих клеток ( 88, 89 ). Обычно путь mTOR активируется несколькими сигналами, включая питательные вещества, IGF-1 и инсулин ( рис. 2).). Падение регуляции этого пути, о котором сообщалось после ограничения калорийности, увеличило продолжительность жизни некоторых организмов. Этот эффект, по-видимому, является вторичным по отношению к усилению аутофагии, цитопротективного процесса пищеварения. Фактически, аутофагия — это процесс переработки клеток, который может удалять старые или поврежденные клеточные компоненты, предотвращая накопление стареющих клеток ( 90, 91 ).

3) Противодействие воспалению. Диетическое вмешательство как у животных, так и у людей может замедлить процесс старения, ослабляя воспалительный статус слабой степени ( 83, 92 ). Механизмы, лежащие в основе противовоспалительной активности ограничения питания, не определены четко. Предполагается, что этот эффект обусловлен уменьшением жировой массы и провоспалительных адипокинов, а также улучшением целостности кишечного барьера, наблюдаемым во время диетического вмешательства ( 93, 94 ).

Интересно отметить, что эндокринный биохимический профиль, наблюдаемый у субъектов во время ограничения калорийности, сопоставим с таковым у долгожителей, что подтверждает потенциальную роль эндокринной системы в модуляции продолжительности жизни. В дополнение к увеличению чувствительности к инсулину и снижению уровней IGF-1 в плазме / сыворотке, в нескольких исследованиях было показано повышение уровня циркулирующего адипонектина и снижение уровней циркулирующих лептина и тиреоидных гормонов у долгоживущих людей по сравнению с более молодыми субъектами.

Жировая ткань — это эндокринный орган, продуцирующий несколько цитокинов, участвующих в соответствующих процессах, таких как энергетический обмен, гомеостаз липидов и глюкозы и модуляция воспалительного ответа. Висцеральная жировая ткань играет основную роль в развитии метаболических заболеваний ( 95 ). Старение связано с увеличением жировой массы и перераспределением жировой ткани, характеризующимся потерей периферического подкожного жира и накоплением висцерального жира. У пожилых людей были описаны изменения в секреции, синтезе и функции адипокинов, вероятно, из-за дисбаланса в функции, пролиферации, размере и количестве жировых клеток( 86). Адипонектин является инсулин-сенсибилизирующим, противовоспалительным и антиатерогенным цитокином. Адипонектин циркулирует в крови в нескольких формах: тример, гексамер, мультимер с высокой молекулярной массой (HMW) и глобулярный адипонектин (протеолитически расщепленная форма). Полагают, что мультимер HMW является более активной формой адипонектина при защите от инсулинорезистентности и диабета ( 96). Циркулирующий адипонектин независимо и отрицательно связан с аспектами метаболического синдрома, включая резистентность к инсулину, массу тела, кровяное давление и липиды в сыворотке крови. Лептин в основном вырабатывается в подкожной и в меньшей степени в висцеральной белой жировой ткани. Этот цитокин регулирует потребление пищи, расход энергии и атерогенез. Лептин способствует снижению веса за счет снижения аппетита и стимулирования метаболизма и обладает провоспалительными свойствами ( 97 ).

В нескольких исследованиях сообщалось, что у долгожителей более высокий уровень адипонектина в плазме и более низкие концентрации лептина, чем у более молодых контролей ( 53, 98 — 102). Все формы адипонектина были значительно увеличены у долгожителей, но мультимер HMW был заметно выше ( 99 ). У долгожителей высокие концентрации адипонектина оказались независимыми от ИМТ, почечной или сердечно-сосудистой функции и были связаны с благоприятным метаболическим фенотипом (более высокий уровень ХС-ЛПВП, более низкий гликированный гемоглобин, инсулин, HOMA-IR и триглицериды) ( 98, 99 ). Повышенные уровни адипонектина были также обнаружены у потомков долгоживущих субъектов (старше 95 лет) ( 103 ).

Снижение уровня гормонов щитовидной железы, по-видимому, свойственно долгожителям. Мариотти и соавт. ( 104 ) сообщили, что у здоровых долгожителей были более низкие уровни TSH и FT3 в сыворотке и более высокие уровни rT3 в сыворотке по сравнению с таковыми, наблюдаемыми в других контрольных группах. В другой итальянской популяции долгожителей суммарные значения T4 были ниже нормального диапазона у 60% обследованных ( 105 ). Барановская и соавт. сообщили, что уровни T3 в сыворотке у долгожителей были ниже по сравнению с таковыми у ранних пожилых и молодых женщин ( 52 ). Недавно мы охарактеризовали профиль функции щитовидной железы в итальянской когорте из 672 пациентов (в возрасте 52–113 лет). Отмечено возрастное снижение уровня FT3 и отношения FT3 / FT4, в то время как FT4 и TSH увеличиваются с возрастом ( 106). В семьях китайских долгожителей снижение функции щитовидной железы (высокая ТТГ и низкая концентрация FT3), по-видимому, связано с возрастом, и этот фенотип является наследственным ( 107 ).

Корсонелло и соавт. ( 108 ) обнаружили у родственников долгожителей (потомство или племянницы / племянники) более низкие сопутствующие заболевания, уровни FT3, FT4 и TSH, чем у сопоставимых по возрасту контролей, которые не были родственниками долгожителей. В другой итальянской популяции более низкий уровень FT4 в плазме наблюдался у потомков долгожителей по сравнению с контрольной группой того же возраста ( 60 ).

В целом, долгожители являются худыми ( 109 ) и придерживаются здоровых привычек питания ( 110 ). Подобно субъектам во время ограничения калорийности, у долгожителей наблюдались более медленный рост / метаболизм клеток, лучший контроль передачи сигнала и усиление аутофагии. Посредством анализа метилирования ДНК по всему геному у долгожителей и их потомков мы выявили эпигенетически модулированные гены и пути, потенциально участвующие в процессе старения и долголетия. Наши результаты свидетельствуют о том, что эти популяции характеризовались лучшим сохранением статуса метилирования ДНК, более медленным ростом / метаболизмом клеток и лучшим контролем передачи сигнала через эпигенетические механизмы ( 111). У долгожителей сохранена биоэнергетическая функция благодаря митохондриальной гипертрофии, которая может компенсировать функциональные дефекты ( 112 ). Кроме того, у здоровых долгожителей наблюдаются высокие уровни аутофагии, о чем свидетельствуют более высокие уровни беклина-1 в сыворотке по сравнению как с молодыми пациентами с инфарктом миокарда, так и со здоровыми контролями ( 113 ). Повышение аутофагической активности также наблюдалось у субъектов, принадлежащих к семьям с исключительным долголетием ( 114 ).

Соответствующее явление возникает в отношении воспалительного статуса, который ослабляется у субъектов после ограничения калорийности ( 115, 116 ) и высок у долгожителей ( 117 — 119 ). По мере старения наблюдается состояние слабой и хронической воспалительной патологии ( возрастное воспаление) и повышенная распространенность ряда заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, опухоли, когнитивные нарушения, остеоартрит и диабет ( 120, 121).). Следовательно, ослабление хронического воспалительного статуса после ограничения калорийности представляет собой благоприятный эффект. Столетние долгожители показывают признаки воспаления, но в то же время, похоже, избавлены от его вредных последствий. Этот очевидный парадокс может быть объяснен тем фактом, что долгожители обладают сложным и своеобразным балансом между провоспалительными и противовоспалительными факторами, что приводит к более медленному, более ограниченному и сбалансированному развитию воспаления по сравнению с пожилыми, для которых характерен неэффективный отвтет для противодействия хроническому воспалению ( 120, 121 ).

Эти данные позволяют предположить общие механизмы увеличения продолжительности жизни и отсрочки возрастных заболеваний, имеющиеся у долгожителей и млекопитающих во время диеты с ограничением калорий.

Мнение авторов.

Доклинические модели позволили получить глубокое представление о процессе старения с помощью согласованных данных, учитывающих роль системы GH / IGF-1 / инсулин в модуляции продолжительности жизни. Хотя хорошо известно, что повышенная чувствительность к инсулину и низкие уровни инсулина связаны с улучшенной выживаемостью, есть несколько доказательств, показывающих, что ослабление оси GH / IGF-1 может оказывать благоприятное влияние на увеличение продолжительности жизни у людей. Однако до сих пор неизвестно, каковы оптимальные уровни IGF-1 в течение жизни, чтобы жить дольше и быть более здоровыми. Кроме того, чувствительность рецептора IGF-1 и активация пострецепторного пути не были оценены в большинстве исследований, включающих долгоживущих субъектов. Следовательно, невозможно определить реальное состояние активации передачи сигналов рецептора IGF-1 посредством простой дозы циркулирующих уровней IGF-1. Это затрудняет определение фармакологических или экологических стратегий, нацеленных на эту систему для увеличения продолжительности жизни и содействия здоровому старению. Всестороннее понимание этих аспектов остается главной проблемой для выявления вмешательств, направленных на замедление старения человека, и применения в реабилитационной медицине. В будущих исследованиях следует оценить функциональное состояние передачи сигналов рецептора IGF-1, в том числе с помощью профилирования транскрипции и анализа функциональных сетей, касающихся генов, регулируемых IGF-1, у долгоживущих субъектов.

Выводы

Поразительное сходство было описано в отношении эндокринного профиля между долгожителями и субъектами после диеты с ограничением калорий. Эндокринная и метаболическая адаптация, наблюдаемая в обеих моделях, может представлять собой физиологическую стратегию для увеличения продолжительности жизни за счет более медленного роста / метаболизма клеток, более медленной потери природного физиологического резерва, перехода клеточного метаболизма от клеточной пролиферации к восстановительной деятельности и уменьшения накопления стареющих клеток. По-видимому, эти механизмы, по крайней мере частично, опосредованы модуляцией системы GH / IGF-1 / инсулин.