В данной статье мы хотели бы поделиться результатами исследования, суть которого заключается в расшифровке паттернов нейрональной активности на фоне действия психотропных веществ с помощью алгоритмов глубокого обучения.

При планировании и реализации работы мы руководствовались принципами прозрачности и открытости. С этой целью создана страница проекта с детальным описанием исследования и регулярной отчетностью: https://cmi.to/r2/

Nota bene: несмотря на устрашающий вид, крыса никоим образом не ощущает присутствие коннектора на черепе, не пытается от него избавиться и никак не ограничена в своей жизнедеятельности. Исследования проводили в строгом соответствии с этическими нормами, установленными Европейской конвенцией по защите позвоночных животных.

Научная проблема

Одна из главных проблем в фармакологии — это определение механизма действия и эффекта вещества. Существует множество лабораторных способов проверить наличие конкретного эффекта или механизма, но когда перед нами новое соединение, то мы не знаем какой из методов выбрать, поскольку о воздействии вещества на ЦНС ничего неизвестно. Перебор лабораторных методов крайне трудоемок и поэтому не решает проблему.

Если мы введем вещество лабораторному животному, то это может дать грубую оценку эффектов (например, изменение поведения, двигательной активности, частоты сердечных сокращений и т.п.). Однако большинство эффектов неспецифичны или вообще остаются скрытыми от глаз наблюдателя.

Необходимо отметить, что если речь идет о психотропных препаратах, то этот класс не ограничивается представителями рекреативных веществ вроде ЛСД, а также включает в себя антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, противоманийные средства, эффекты которых могут даже не ощущаться человеком.

Нейрофизиологическая основа метода

Элементарными единицами мозга являются нейроны, которые передают информацию с помощью электрических и химических импульсов. При этом, химический компонент информационных процессов может быть полностью инферирован из системы электрических взаимодействий.

Любое фармакологическое воздействие изменяет биоэлектрическую активность мозга специфическим образом. Это подтверждается богатым накопленным опытом фармако-ЭЭГ исследований.

Однако ранее не предпринимались попытки идентификации конкретного фармакологического воздействия по сигналам электрической активности мозга для широкого ряда психоактивных веществ.

Регистрация сигналов

Нейронная активность регистрировалась электрокортикографическим методом, т.е. электродный комплекс имплантировался непосредственно в череп лабораторным крысам, так чтобы токосъемные поверхности располагались в непосредственной близости к коре головного мозга.

Для записи биоэлектрической активности использовался лабораторный электроэнцефалограф NVX-36 (МКС, Россия).

Полученные данные были собраны в датасет: http://dx.doi.org/10.17632/gmkbhj28jh.1

Анализ сигналов

На первом этапе исследований была выполнена предварительная оценка точности различных методов классификации ЭЭГ сигналов, записанных на фоне действия двух различных психотропных веществ. В результате наибольшая точность была показана для сверточных и рекуррентных нейронных сетей.

Далее, с учетом эффективности нейронной сети как классификатора и параметризатора сложных сигналов ЭЭГ, была разработана архитектура, которая позволяет представить сигнал через трактуемые параметры.

Особенность архитектуры заключается в том, что она совмещает в себе свойства классификатора и автоэнкодера, а специальный метод избирательной редукции нейронов сети позволяет представлять слой бутылочного горлышка автоэнкодера как трактуемые параметры сигнала ЭЭГ. Причем использование в выбранной архитектуре элементов классификатора позволяет определять, какие именно параметры характеризуют фармакологический механизм действия препарата. Архитектура CNN построена с учетом того, что сети для обработки квазипериодических сигналов не требуют большой глубины.

Код алгоритмов доступен на GitHub

Результаты исследования

В итоге мы получили распределение сигналов, которое можно схематично представить в двухмерном пространстве следующим образом:

Оранжевые овалы — кластеры веществ со схожим механизмом действия. Голубые овалы — кластеры веществ со схожими эффектами. Близость расположения отражает сходство фармакологичекого действия.

Подробный отчет о проведенном исследовании доступен в препринте статьи.

Интерпретация и прикладная значимость

Таким образом, предложен новый юз-кейс для методов глубокого обучения. Разработанный нейросетевой алгоритм эффективно распознает паттерны нейрональной реакции на введение различных психотропных препаратов.

Подход был апробирован на ряде ранее неизученных соединений, в результате чего были выявлены вещества с противосудорожной и анксиолитической активностью, что впоследствии было подтверждено классическими лабораторными методами. В итоге, мы получили возможность значительно упростить и ускорить скрининг новых веществ с психотропной активностью.

Ближайшие планы

Слева — массив электродов, имплантируемый в мозг. Справа — культура нейронов на поверхности планарной HD-матрицы (расстояние между электродами 17,5 мкм).

В дальнейшем планируется использовать многоканальные матрицы электродов (до 1024 каналов с пространственным разрешением в несколько микрометров), что позволит регистрировать активность отдельных нейронов в биологических нейросетях в режиме реального времени, то есть, открываются возможности для построения коннектома и изучения действия веществ на микроуровне мозга.