07.02.2021 12:31
rjrl 308 26000 Источник

tldr: нельзя

Перевод статьи из блога Дерека Лоува, PhD в органической химии, специалиста по разработке фармацевтических препаратов, колумниста журнала Королевского химического общества Chemistry World.

Обновление: вышло продолжение, в котором Дерек рассказывает о вакцинах на аденовирусных векторах (включая гамалеевский Спутник V) и некоторых особенностях их промышленного производства. Ознакомиться в оригинале.

В последние дни часто слышится вопрос, почему так мало фармкомпаний занято в производстве вакцин. Источником этих вопросов служат подобные твиты:

"Нет объективных причин для дефицита. Pfizer и Moderna могли бы поделиться рецептом с десятками других фармкомпаний, готовых произвести дозы и покончить с пандемией."
"Нет объективных причин для дефицита. Pfizer и Moderna могли бы поделиться рецептом с десятками других фармкомпаний, готовых произвести дозы и покончить с пандемией."

Это неправда. Нет «десятков других фармкомпаний», которые «готовы» производить мРНК-вакцины Pfizer или Moderna. Сама постановка вопроса свидетельствует об отсутствии понимания, что это за вакцины и как они производятся. Пусть я не занимаюсь производством фармацевтической продукции, но я занимаюсь её изучением в широком смысле, так что буду рад восполнить означенный пробел. Дальше о том, почему десятки фармкомпаний не могут внезапно начать штамповать вакцины Pfizer / BioNTech и Moderna.

На самом деле нам сильно повезло, что вакцины вообще появились

Прежде всего необходимо понять, что это, конечно, не традиционные вакцины. Поэтому-то они и появились так быстро. мРНК как технология вакцины разрабатывается уже 20-25 лет, и нам очень повезло, что ряд значительных проблем в этой области были решены — и совсем недавно. Ещё пять лет назад мы просто не могли перейти от нуклеотидной последовательности к вакцине в течение года. «Мы» — это «биофармацевтическая промышленность».

Быстро отмахнёмся от другой, ещё менее осмысленной теории заговора. Некоторые говорят: «Вакцина была уже в феврале! Это из-за проволочек FDA пришлось ждать до конца года!» Любой, кто действительно работает над вакцинами, даже отвечать на подобное не станет — трата времени. Не все вакцины работают. Если вы хотите подробностей, спросите GlaxoSmithKline и Sanofi, что случилось с их первоначальным кандидатом. Или спросите Merck, что случилось с их двумя. Подчёркиваю: это три из крупнейших и наиболее опытных фармкомпаний на планете, и их все постигла неудача. Так что нет, ничего в феврале не было.

Возвращаясь к теме, вопрос производства новой вакцины — это целая история. Как сделать вакцину Moderna или Pfizer / BioNTech? И что мешает «десяткам других фармкомпаний» к этому приступить?

Вакцинный конвейер

Рассмотрим реальные цепочки поставок. Сначала опишем производственный процесс — считайте, что он свалился к нам с неба в готовом виде, для простоты опустим все вопросы исследований и разработок, связанных с различными компонентами. Итак:

  • Этап 1. Произвести нужный участок ДНК, содержащий последовательность, которую необходимо транскрибировать в мРНК. Как правило это делается в бактериальной культуре.

  • Этап 2. Произвести мРНК из ДНК-матрицы с помощью ферментов в биореакторе.

  • Этап 3. Произвести необходимые липиды. Некоторые из них довольно распространены (например, холестерин), но ключевые — совсем даже нет (подробнее ниже).

  • Этап 4. Объединить мРНК и липиды в липидные наночастицы (LNP). Это самая серьёзная технологическая задача во всём процессе. Ещё вернёмся к тому, почему это задача-монстр.

  • Этап 5. Объединить LNP с другими компонентами препарата (фосфатными буферами, физраствором, сахарозой и т.п.) и всё это расфасовать.

  • Этап 6. Разложить ёмкости с препаратом по лоткам, упаковкам, коробкам, ящикам, грузовикам, самолетам.

Вот и отлично, у вас получилась мРНК-вакцина против коронавируса, она ушла поставщикам, можно расслабиться и открыть баночку прохладного. Только вот на самом деле вы до сюда не доберётесь, по крайней мере без серьёзных проблем.

Какой из этапов тормозит весь процесс?

Производство ДНК (этап 1) не слишком затруднительно. Pfizer делает это самостоятельно в Сент-Луисе, а Moderna аутсорсит крупной швейцарской фирме Lonza. Производство ДНК-плазмид в промышленном масштабе довольно хорошо проработано (не забывайте, что «промышленный масштаб» для ДНК означает несколько граммов).

Конечно, в гараже на коленке этого не сделаешь: как и на остальных 5 этапах здесь требуется тщательная очистка и контроль качества, продукт должен в точности соответствовать спецификации, от партии к партии. Но это как раз то, в чём биофарма поднаторела, и это могут делать многие: если бы нам понадобилось больше ДНК, мы могли бы её произвести.

Но мы этого не делаем, потому что это всё равно ничего не ускорит, это не тот этап, который вызывает задержки. Как и этап 2, транскрипция в мРНК.

Подробнее об мРНК

Pfizer и BioNTech транскрибируют мРНК в США и на предприятиях BioNTech в Германии. У них есть производство в Идар-Оберштайне, а прошлой осенью они купили ещё один завод в Марбурге, который только начинает наращивать обороты. Moderna производит мРНК в Швейцарии на мощностях Lonza.

Да, производство мРНК в промышленных масштабах сейчас не так уж распространено, потому что лишь относительно недавно РНК стали рассматривать как собственно лекарственные вещества, требующие массового выпуска. Но по сравнению с главными ботлнеками, следующими дальше, производство РНК и ДНК — ничто.

Третий этап: липиды. В отличие от пары ДНК/РНК их необязательно производить последовательно — это совершенно отдельный производственный процесс. Pfizer и BioNTech получают все необходимые липиды от британской компании Croda. Для каждой из вакцин нужны определённые липиды с положительно заряженными группами, это принципиальный момент. Их непросто изготовить в больших масштабах, но всё же это небольшие молекулы с относительно простой структурой. Конечно, едва ли они залёживаются на заводах бочками из-за отсутствия спроса, но в то же время и ботлнеком они, как я считаю, не являются. Если бы было нужно, несомненно можно было бы привлечь к их производству и большее число заводов.

Пока обойдём этап 4 и рассмотрим пятый и шестой. Здесь всё происходит хорошо и быстро, но это и более традиционные функции бигфармы. Да, фасовка вакцин в нужном масштабе под силу не всякой фармкомпании, зато все они уже в это вовлечены.

Кто это?

Тот же Pfizer, они занимаются фасовкой в Бельгии, а BioNTech — в нескольких местах в Германии и Швейцарии, как на собственных предприятиях, так и через как минимум две контрактные фирмы. Moderna аутсорсит этот процесс некоторым крупным игрокам в США и Европе: Catalent, Rovi и Recipharm.

Все уже долгие месяцы знали, что приближается день, когда потребуются миллионы доз вакцины, и наращивали производство флаконов, ускоряли все доступные производственные линии и подписывали необходимые сделки.

Ботлнек

Но тут мы возвращаемся к четвёртому этапу. Превратить мРНК и набор липидов в строго определённую смесь твёрдых наночастиц с надёжной инкапсуляцией мРНК — вот где собака зарыта!

Всем почти наверняка приходится использовать какие-то свои, кастомные микрофлюидные устройства — я был бы очень удивлён, если бы можно было обойтись без этой технологии. Микрофлюидика (активная область исследований в последние несколько лет) работает с потоком жидкости сквозь очень маленькие каналы, позволяя с высокой точностью и в чётко заданные моменты смешивать вещества в очень малых количествах. На таком масштабе жидкости ведут себя совершенно иначе, чем когда вы выливаете их из бочек или закачиваете в реакторы (к чему мы привыкли в производстве традиционных препаратов).

О возможном устройстве микрофлюидных аппаратов

Моё собственное предположение, как выглядит такой аппарат для создания вакцин, — это большое количество очень маленьких реакционных камер, работающих параллельно, в которые направляются одинаково маленькие и очень точно контролируемые потоки мРНК и различных липидных компонентов. Тут будет необходимо контролировать скорости потоков, концентрацию, температуру и неизвестно что ещё. Можете быть уверены, что и размеры каналов, а также размер и форма смесительных камер также имеют решающее значение.

Это должны быть устройства особого назначения, сделанные на заказ. У «других фармкомпаний» лишнего, конечно, не завалялось. Ничего общего с традиционным процессом производства лекарств, и это главная причина, почему нельзя просто позвонить этим «десяткам» других компаний и попросить переключить их существующие мощности на производство мРНК-вакцин.

Повторюсь, не существует десятков компаний, которые делают шаблоны ДНК в необходимом количестве. Нет и десятков компаний, способных выдать достаточно РНК. Но самое главное, вы на пальцах одной руки можете сосчитать число предприятий, которые могут делать липидные наночастицы, а это критически важно. Это не означает, что невозможно построить новые заводы, но я бы сказал, что Pfizer, BioNTech и Moderna (да и CureVac) уже и так в значительной степени выбрали ресурс для такого рода расширения.

В заключение

Остальная фарм-промышленность прямо сейчас мобилизует силы. Sanofi, один из крупных игроков в области вакцин (имеющий вдобавок собственный интерес в мРНК), уже анонсировал, что будет оказывать помощь Pfizer и BioNTech. Но обратим внимание на планируемые сроки: Sanofi, одна из крупнейших, наиболее хорошо подготовленных компаний, не окажет никакого значимого влияния до августа. Неясно, на каких именно этапах будет задействован Sanofi, но это как минимум разлив и упаковка (о производстве липидов пока информации нет). Компания Novartis также объявила о заключении контракта на использование одного из своих заводов в Швейцарии для фасовки. А Bayer поможет с производством вакцины CureVac.

Всё это здорово, но это далеко от идиллии, обрисованной в твите в начале статьи. Нет «десятков компаний, которые готовы» производить вакцины и «положить конец пандемии». На самом деле это те же самые несколько крупных игроков, о которых все и так знают — они не сидят сложа руки. Утверждать обратное — выдумки, а мы оперируем фактами.