В прошлом месяце фармацевтическая компания Genentech сообщила о первых клинических испытаниях препарата Crenezumab, нацеленного на амилоидные белки, которые образуют липкие бляшки в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Препарат показал хорошие результаты при испытаниях на животных, и его выхода на рынок как одного из самых многообещающих методов лечения за последние годы ждали с нетерпением. Однако препарат не сработал. На практике Crenezumab не замедлял и не предотвращал снижение когнитивных функций у людей с предрасположенностью к болезни Альцгеймера.

В прошлом году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило использование Aduhelm, нового препарата от Biogen, цена на который была настолько высока, что повысила бы стоимость медстраховки всех жителей Америки, даже тех, кто никогда не нуждался в этом препарате. Aduhelm стал первым одобренным препаратом, который борется с образованием амилоидных бляшек в головном мозге. Однако тот факт, что Aduhelm уменьшает бляшки, но на течение Альцгеймера не влияет, делает одобрение препарата стоимостью 56 000 долларов за дозу, мягко говоря, неоднозначным. Фактически клинические испытания приостановлены в 2019 году после того, как лечение не показало «клинического эффекта» (что не помешало Biogen добиться одобрения препарата и установить на него астрономическую цену).

За последние два десятилетия лекарства от болезни Альцгеймера отличались в основном тем, что показывали 99% неудач в испытаниях на людях. Нет ничего необычного в том, что лекарства, эффективные in vitro на животных, оказываются неэффективными для людей, но у болезни Альцгеймера есть рекорды, которые делают средние результаты в других областях похожими на материалы Зала славы.

И теперь мы знаем, почему. Похоже, что оригинальная статья, которая объявила амилоидные бляшки причиной болезни Альцгеймера и определила направление клинических исследований за последние 16 лет, может оказаться не просто ошибкой, а преднамеренным мошенничеством.

Подозрение, что с моделью исследований, которая получает почти всё финансирование исследований болезни Альцгеймера (1,6 млрд. долларов только за последний год), что-то не так, началось с борьбы за препарат Simufilam. Препарат подвергли испытаниям его производителем, Cassava Sciences, но группа учёных, исследовавших заявления производителя о Simufilam, предположила, что потенциал препарата преувеличен. Они поступили следующим образом: купили акции Cassava Sciences, написали письмо в FDA с призывом провести проверку, прежде чем испытывать лекарство, и наняли исследователя, чтобы оказать некоторую поддержку этой позиции.

Как сообщает Science, именно этот исследователь, нейробиолог из Университета Вандербильта и младший профессор Мэтью Шрэг, испортил тщательно продуманные планы фармкомпании, обнаружив: дело не только в том, что лекарство от Cassava неэффективно. Есть веские доказательства того, что за последние 16 лет почти у всех сформировалось неправильное представление о причине болезни Альцгеймера. По причине мошенничества.

В 2006 году издание Nature опубликовало статью под названием «Специфическая сборка белка-β-амилоида в мозге ухудшает память». Используя серию исследований на мышах, учёные сделали вывод, что «нарушения памяти у мышей среднего возраста» вызваны накоплением растворимого вещества, называемого «Aβ*56». Это была особая форма вещества из группы «токсичных олигомеров», которые долгое время считались возможными предшественниками амилоидных бляшек. В статье это состояние прямо связывается с «когнитивным дефицитом, связанным с болезнью Альцгеймера», независимо от других состояний, влияющих на старение мозга.

Исследование не появилось из ниоткуда; оно всего лишь подтверждало одну из нескольких гипотез о болезни Альцгеймера, которые к тому моменту были в ходу уже несколько лет. В конце концов, мозг пациентов с болезнью Альцгеймера действительно содержит бляшки, которые иногда могут серьёзно изменить структуру мозга. Эти бляшки действительно содержат амилоиды. Нетрудно предположить, что эти амилоиды являются основной причиной связанной с этим потери памяти и деменции. Амилоиды вызывают бляшки, бляшки вызывают повреждения, повреждения вызывают болезнь Альцгеймера. Что и требовалось доказать.

Эта статья 2006 года была написана в основном профессором нейробиологии Сильвеном Лесне, и ещё большее значение ей придавалось благодаря имени уважаемого нейробиолога Карен Эш. Оба учёных принадлежали к проверенной исследовательской группе нейробиологов в Университете Миннесоты. Именно Эш создала трансгенных мышей, которые участвовали в исследовании, у них действительно проявляются симптомы, подобные болезни Альцгеймера, и они с тех пор также принимали участие в качестве излюбленных испытуемых для целого поколения методов лечения. На своем веб-сайте Эш назвала Aβ*56 «первым веществом, когда-либо идентифицированным в мозговой ткани в исследованиях болезни Альцгеймера, которое, как было показано, вызывает ухудшение памяти».

Результаты исследования, казалось, продемонстрировали связь между амилоидами и болезнью Альцгеймера с ясностью, понятной даже самому неискушённому читателю, и стали одной из самых влиятельных работ во всех исследованиях болезни Альцгеймера. Мало того, что это сотни раз цитировалось в других работах, примерно 100 из 130 лекарств от болезни Альцгеймера, которые в настоящее время проходят испытания, непосредственно предназначены для воздействия на амилоиды, описанные в этой статье. И Эш, и Лесне стали рок-звёздами от нейронауки, лидерами движения, основанного на их статье 2006 года.

Что заинтриговало Шрага, когда он вернулся к этой основополагающей работе, так это иллюстрации. Иллюстрации в статье, которые должны были показать связь между проблемами с памятью и присутствием Aβ*56, оказались изменёнными. Некоторые из них, казалось, собраны из нескольких изображений. Шраг не стал напрямую обвинять основополагающую работу в «мошенничестве», но определённо забил тревогу. Он выразил эти опасения, сначала осторожно, в письме, направленном непосредственно в Национальный институт здравоохранения (NIH). Только когда это письмо не получило ответа, Шраг поделился своими подозрениями с другими.

Сейчас в Science завершили собственный шестимесячный обзор, в ходе которого консультировались с экспертами по изображениям. То, что они обнаружили, похоже, подтверждает подозрения Шрага.

Они согласились с его общими выводами, которые поставили под сомнение сотни иллюстраций, в том числе более 70 в черновиках Лесне. По словам Донны Уилкок, эксперта по болезни Альцгеймера из Университета Кентукки, некоторые из них выглядят как «шокирующе вопиющие» примеры подделки изображений.

Изучив изображения, молекулярный биолог Элизабет Бик сказала: «Полученные экспериментальные результаты могли не соответствовать желаемым, и данные могли быть изменены, чтобы... лучше соответствовать гипотезе».

Если это мошенничество действительно окажется таким масштабным, как кажется на первый взгляд, последствия выходят далеко за рамки потери десятков миллиардов долларов финансирования и миллионов часов исследований за последние два десятилетия. После этой публикации 2006 года наличие или отсутствие специфического амилоида часто рассматривалось как способ диагностики болезни Альцгеймера. Это означает, что пациентам, которые на самом деле умерли от болезни Альцгеймера, возможно, был ошибочно поставлен другой диагноз. Те, чья деменция возникла по другим причинам, могли быть ложно отнесены к категории больных Альцгеймером. Все возможные виды исследований, будь то такие экзотические, как световая терапия, или разгадывание кроссвордов монахинями, могли в конечном счёте оцениваться с неверной точки зрения.

Перед лицом потенциального мошенничества, обнаруженного Шрагом, мир не изменился за одну ночь.

Через четыре месяца после того, как Шраг поделился своими опасениями с Национальным институтом здравоохранения, организация никак не отреагировала на эти новости и предоставила Лесне пятилетний грант для изучения болезни Альцгеймера. Решение о выдаче гранта принято Остином Янгом, программным директором Национального института проблем старения при Национальном институте здравоохранения. Янг также является одним из соавторов статьи 2006 года.

Журнал Science провёл тщательный анализ изображений. Другие исследователи, в том числе в статье 2008 года из Гарварда, отметили, что Aβ*56 нестабилен и, по-видимому, нет никаких признаков наличия этого вещества в тканях человека, что делает нацеливание лекарства против него не только бесполезным, но и небезопасным. Однако Лесне утверждает, что у него есть метод измерения присутствия Aβ*56 и других олигомеров в клетках головного мозга, который послужил основой для ряда дополнительных статей, каждая из которых сейчас вызывает сомнения.

Несомненно, что олигомеры могут играть роль в когнитивных нарушениях. Однако эта роль может быть не такой прямой или значительной, как предполагалось в статье 2006 года и последующих статьях Лесне. Вполне возможно, что специфический олигомер Aβ*56 может даже не существовать за пределами мозга трансгенных мышей Эш.

Кажется весьма вероятным, что за последние 16 лет большинство исследований болезни Альцгеймера и большинство новых лекарств, вступающих в фазу клинических испытаний, основаны на статье, авторы которой в лучшем случае модифицировали свои результаты, чтобы они выглядели убедительнее, а в худшем – откровенно сфальсифицировали их.

А пока учёные уточняют данные, мы поможем прокачать ваши навыки или с самого начала освоить профессию, актуальную в любое время:

• Профессия Data Analyst

• Профессия Data Scientist

Выбрать другую востребованную профессию.