Группа российских учёных совместно с коллегами из Маастрихтского университета в Нидерландах избавила рыб от хронического стресса смесью препаратов, состоящей из иммуномодуляторов и антидепрессанта флуоксетина. Оказалось, что она не только успокаивала рыб, но и повышала уровень дофамина. Вспомогательные вещества усиливали действие флуоксетина и снимали воспалительные процессы, появляющиеся при стрессе. 

Стресс представляет из себя универсальную неспецифическую ответную реакцию на раздражитель, проявляющуюся в изменении активности нервной и эндокринной систем. Он необходим для приспособления организма к изменившимся условиям окружающей среды. При повторяющихся, частых или многократных воздействиях стрессовых факторов высок риск появления хронического стресса, при котором истощается адаптационный резерв организма.

Под влиянием длительного стресса организм слабеет и становится более восприимчив к различным болезням, в том числе психоэмоционального характера. Кроме того, стресс снижает эффективность лечения и поддерживающей терапии, например, при раке или диабете. Для лечения хронического стресса врачи сочетают фармакотерапию (применение транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков, ноотропов и нормотимиков) с психотерапией (например, поведенческая и групповая терапии, аутотренинги), физиотерапией и оздоровительными физическими нагрузками. 

Чтобы подробнее изучить особенности развития и лечения хронического стресса, российские и нидерландские учёные провели несколько экспериментов над рыбками данио-рерио. Для этого исследователи сначала создали условия с длительным непредсказуемым стрессом и после вылечили рыбок смесью из нескольких лекарств.

Для исследования авторы взяли рыб обоих полов в возрасте 5—7 месяцев. Перед экспериментами их не менее трёх недель держали в комфортных условиях с соблюдением режима питания и освещения. Авторы указали, что использовали «беспородные популяции», чтобы получить популяционно обоснованный и релевантный с точки зрения перевода на людей подход. Представители определённых пород могут обладать специфическими особенностями нервной системы, из-за чего результаты исследования будут однобокими. 

Экспериментальные группы держали в аквариумах по пять и четыре литра и ежедневно подвергали различным стрессорам (внешние факторы среды, вызывающие стресс). Авторы использовали такие стрессоры, как гипотермия, гипертермия, вода из аквариума с хищником, присутствие хищника, минутное нахождение над водой, обмеление и перенаселение. 

Через 8 недель авторы начали фармакотерапию хронического стресса. Исследователи разделили рыб на шесть групп. Пять из них лечили различными препаратами, одну группу не лечили вообще. В контрольную группу вошли только здоровые рыбы. 

Лечение препаратами длилось три недели. Антидепрессант флуоксетин исследователи добавляли в воду по 0,1 мг/л каждый день после смены воды. Липополисахарид (ЛПС на диаграмме выше), вызывающий иммунную реакцию, вводили внутрибрюшинно раз в неделю по 10 мкл. Эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК на диаграмме выше) давали вместе с едой в гранулах. Она подавляет воспалительные процессы в организме. 

Через три недели с момента начала лечения авторы приступили к поведенческим тестам в новом аквариуме (ТНА), тестам в тёмно-светлом аквариуме (ТСА) и тестам по построению косяка (ТПК). 

В ТНА воздействие ЭПК, флуоксетина + ЭПК и флуоксетина + ЛПС значительно снизило скорость плавания рыбок. В стрессовой группе и группах ЭПК и ЛПС во время ТПК рыбки сбивались в плотные косяки, предпочитая находиться на дне аквариума. Это говорило об их повышенной тревожности. Эти же группы в ТСА показали повышенные способности к аверсивному обучению (умению остерегаться опасности). 

Аверсивное обучение обнаружили в ходе эксперимента с электричеством. Данио-рерио предпочитают затемнённые места, поэтому исследователи подавали в них слабый электрический ток, что вызывало у рыб неприятные ощущения. Рыбки, не получавшие лечения или получавшие только ЭПК или ЛПС, со временем начали избегать тёмных областей. У более спокойных рыб этот процесс занял больше времени. 

После тестов исследователи проанализировали гормональное состояние особей. Они выяснили, что сочетание флуоксетина с ЭПК оказало самый сильный эффект. Оно успокаивало рыб и повышало уровень дофамина. Применение только флуоксетина оказывало менее выраженное воздействие. Флуоксетин в сочетании с ЛПС только усугублял состояние рыбок, усиливая их стрессовое состояние. Применение ЛПС и ЭПК по отдельности никак не успокоило рыб.

В будущих экспериментах авторы планируют установить механизмы взаимодействия ЭПК, ЛПС и флуоксетина между собой, чтобы понять причины усиления и ослабления действия антидепрессанта.

Материалы исследования опубликованы в статье «Modulation of behavioral and neurochemical responses of adult zebrafish by fluoxetine, eicosapentaenoic acid and lipopolysaccharide in the prolonged chronic unpredictable stress model» в журнале Scientific Reports DOI: 10.1038/s41598-021-92422-6.