В 1865 году немецкий химик Фридрих Август Кекуле ненадолго задремал у камина. Во сне он увидел змей — они извивались, свивались в клубки, а одна укусила себя за хвост. Проснувшись, Кекуле понял: уроборос, который ему привиделся, и есть структура молекулы бензола, которую он так долго искал, — кольцо, или цикл.  

Сон Кекуле перевернул химическую науку, приведя позже к открытию видоизмененных кольцевых молекул — гетероциклов. На архитектуре этих небольших органических структур основана наша ДНК, они же управляют множеством процессов в организме: от передачи нервного сигнала до заживления ран. Но это не все — из гетероциклов получились идеальные каркасы, открывающие химикам огромный спектр возможностей по синтезу веществ с кастомными свойствами: от взрывчатки до лекарств. 

Гетероциклы буквально окружают нас: кофеин в кофе, морфин в обезболивающих, хлорофилл в листьях — все это гетероциклы. Даже экран, с которого вы читаете этот текст, работает благодаря полупроводникам на основе гетероциклических соединений.

В России гетероциклами занимается команда доктора химических наук Леонида Ферштат — за них ученый получил Национальную премию в области технологий будущего «Вызов». В тексте ниже расскажем об этих веществах, без которых была бы невозможна органическая жизнь. А также сделаем небольшой обзор проектов группы Ферштата в области медицины, аэрокосмоса и гибридных органо-неорганических материалов. Гетероциклы мало обсуждают вне научных кругов, а между тем, они определяют нашу жизнь в самых разных сферах, что будет видно из текста.

Углеродный скелет и молекулы с ароматом

Ключевое свойство углерода — способность его атомов объединяться в длинные (до десятков тысяч атомов!) цепочки и кольца между собой и с другими веществами. Именно эта особенность делает возможной жизнь в ее земном понимании, она же позволяет нам производить полимеры и синтезировать колоссальное количество новых веществ. На сегодня известно уже 50 миллионов органических соединений и только 5 миллионов — неорганических.

Почему именно углерод стал основой жизни? Дело в его способности образовывать четыре прочные связи одновременно — как универсальный соединитель в молекулярном конструкторе. Как Lego, в котором кубик может цепляться к четырем другим. А каждый из этих кубиков, в свою очередь, может присоединить к себе еще по четыре, и так далее — получается трехмерная сеть или длинная цепочка любой сложности. Один атом углерода цепляется к четырем соседям, те — к своим четырем, и так до бесконечности. Кремний тоже может образовывать четыре связи, но они получаются слишком хрупкими для сложных биологических процессов.

50 миллионов соединений — это не абстрактная цифра из учебника. Практически все предметы вокруг нас происходят из способности углерода создавать молекулярные архитектуры любой сложности.

Реакции с органическими соединениями можно разделить на два вида: те, в которых меняется сам углеродный каркас молекулы (состав атомов в кольце), и те, в которых к кольцу присоединяются другие атомы — так называемые функциональные группы, также меняющие химические свойства молекулы. При этом реакции первого вида (например, замещение атома углерода в кольце атомом азота) напрямую определяют реакции второго вида (присоединение тех или иных функциональных групп). Поэтому изменения в каркасах молекул могут привести к открытию целых классов новых соединений с новыми особенностями.

Простая аналогия — фундамент здания: можно бесконечно менять обои и мебель (функциональные группы) внутри помещения, но если изменить сам фундамент — получится другой дом с новой планировкой. Потому химики и заинтересованы в создании новых каркасов: каждый новый тип открывает путь к сотням, а то и тысячам новых веществ с уникальными свойствами.

Уже упомянутый бензол из сна Кекуле — кольцевая, или циклическая углеродная структура, обладающая интересным углеродным свойством — ароматичностью. С бытовой точки зрения ароматичность — это сильный запах (у бензола — запах краски, у фурана — запах жареного, у скатола — запах нечистот). А с химической — совсем другое и очень важное: распределение электронов по всему кольцу, без привязки к отдельным атомам. Это делает молекулы стабильными и радикально меняет их реакционные свойства. Более того, ароматические кольца повышают стабильность соединений с ними в целом (это так называемая ароматическая стабилизация). То есть обеспечивают крепкий молекулярный каркас.

Стабильность ароматических молекул — не просто красивое химическое свойство, а основа современной промышленности. Благодаря этой стабильности бензольное кольцо стало платформой для производства пластмасс (полистирол в одноразовой посуде), красителей (анилиновые краски), взрывчатых веществ (тротил), лекарств (аспирин) и синтетических волокон (нейлон). Кольца «держат» всю молекулярную постройку и позволяют надстраивать сверху что угодно.

Следующий уровень — гетероциклы

Однако молекулярный каркас можно сделать еще перспективнее с точки зрения химического синтеза. Здесь в дело вступают как раз гетероциклы. В таких соединениях атом углерода в кольце замещен гетероатомом — то есть атомом другого элемента — например, азота или кислорода. 

Гетероциклы тоже бывают ароматичными (электроны распределены по всему кольцу), но тут это свойство проявляется уже не так, как у полностью углеродных колец вроде бензола. В случае с гетероциклами атомы кольца принадлежат разным элементам, что создает различие в распределении заряда между ними. Работает это так: разные атомы по-разному притягивают электроны. Например, азот более «жадный до электронов», чем углерод, поэтому замена всего одного атома углерода на атом азота создает в молекуле участки с разным зарядом. Это превращает простое кольцо в молекулярную «застежку-липучку», которая может избирательно цепляться к нужным местам. Благодаря этому гетероциклы обладают не только стабильностью, но и расширенными возможностями для получения новых химических соединений и материалов.

Одним из самых известных гетероциклических соединений можно назвать морфин, где атом углерода в кольце замещен как раз атомом азота. Азотные гетероциклы — очень распространенные структуры в живых организмах: помимо алкалоидов (таких, как морфин, стрихнин, кофеин, никотин и др.), они входят в состав ДНК (нуклеотиды), белков, нейромедиаторов, гормонов и так далее. 

Природа не случайно выбрала гетероциклы для самых важных биологических процессов. Четыре азотистых основания ДНК — аденин, гуанин, цитозин и тимин — все содержат азотные гетероциклы. Благодаря особым электронным свойствам этих колец возможно точное «узнавание» спаренных оснований (A-T и G-C), на которых базируется хранение генетической информации. Без гетероциклов не было бы ни наследственности, ни эволюции.

Два кита: биосовместимость и теплоемкость

Теперь к конкретике — где применяют гетероциклы? Как мы уже говорили, наш организм применяет их буквально везде, но как насчет науки?

Во-первых, распространенность гетероциклов на базе азота и кислорода в живых организмах позволяет химикам синтезировать новые биосовместимые вещества. Лекарства на платформе из гетероциклов обладают меньшим количеством побочных эффектов, а потому работают эффективнее. Мы уже используем такие медикаменты — это, например, противопаразитарный метронидазол, виагра, пенициллин и еще сотни веществ. Однако возможности синтеза без потери устойчивости, эффективности и селективности пока ограничены.

А почему обычная неорганическая химия плохо работает в живых организмах? Наши клетки «говорят» на языке гетероциклов — все ферменты, рецепторы и транспортные белки эволюционно настроены на взаимодействие именно с такими структурами. Попытка лечить простыми неорганическими солями — это как пытаться открыть современный электронный замок обычным гвоздем. Пенициллин, например, работает потому, что его гетероциклическая структура точно имитирует природный строительный блок бактериальной стенки, но при этом «ломает» процесс сборки, убивая микроб.

Второе направление связано с тем, что связи «углерод — азот», «азот — азот» и «азот — кислород» в гетероциклах обладают высокой энергией. Это позволяет создавать энергоемкие материалы (топливо, взрывчатку), которые могут пригодиться в аэрокосмической и горнодобывающей отраслях, оборонной промышленности, машиностроении. 

Исторически такие материалы создавались за счет присоединения новых азотсодержащих функциональных групп к углеродным каркасам — так были получены, например, классические взрывчатки тринитротолуол и тринитроглицерин, а позже — более емкие и менее устойчивые октанитрокубан и CL-20.  Однако в какой-то момент метод завел своих последователей в тупик и потребовались новые идеи. Нужно было получить больше энергоемких связей углерода и азота, но при этом сохранить устойчивость молекул. Выходом стало как раз использование гетероциклических каркасов. которые можно улучшать не только меняя функциональные группы, но и «подкручивая» структуру самого гетероцикла. 

Что уже сделала группа Ферштата

Разработка способов синтеза новых устойчивых «каркасных» соединений 

Пример. Были созданы новые вещества — фуроксанил-тетразолиевые соли с перспективными химическими свойствами. Это удалось проделать благодаря соединению фуроксана с тетразолиевой группой, придавшей молекуле отрицательный заряд. Это расширило возможности добавления к ним разных функциональных групп, что незаменимо при создании новых полимеров, ингибиторов коррозии, лекарств и так далее.

На базе фуроксанил-тетразолиевых солей уже разрабатываются новые полимеры для аэрокосмической промышленности, которые остаются прочными при экстремальных температурах, антикоррозийные покрытия для морских судов и даже новые классы противораковых препаратов.

Создание максимально теплоемких соединений на базе азота

Пример. Команда синтезировала азофуроксаны, в которых гетероциклы соединены азотным мостиком. Азогруппа обладает высокой энергией связи и легко распадается, высвобождая энергию и образуя молекулу азота. Это открывает перспективы в области энергоемких материалов для аэрокосмической отрасли, ракетного топлива, горнодобывающей промышленности и так далее. Помимо этого, были получены бифуроксаны — вещества с рекордной энергоплотностью, не имеющие пока аналогов.

Азофуроксаны — это прорыв в энергетических материалах. Если обычное ракетное топливо работает как костер (постепенно сгорает), то азофуроксаны мгновенно высвобождают энергию. При этом они остаются стабильными при обычных условиях. Для ракетостроения это означает меньший вес топлива при большей дальности полета, что критично для межпланетных миссий.

Разработка соединений — доноров оксида азота

Пример. Оксид азота (II), который выделяется при распаде фуроксанов, — очень ценный биохимический ресурс: он расширяет сосуды, заживляет травмы, участвует в метаболизме и передаче сигналов между нейронами. Эти наработки чрезвычайно важны для медицины и фармацевтики. В частности, для создания альтернатив нитроглицерину, вызывающему привыкание и имеющему немало побочек. 

Оксид азота — это молекулярный «курьер» нашего организма, который разносит важные сигналы между клетками. Проблема существующих препаратов вроде нитроглицерина в том, что они действуют грубо — сразу расширяют все сосуды, вызывая головную боль и привыкание. Новые доноры оксида азота от группы Ферштата работают как  «умная доставка» — высвобождают активное вещество только там и тогда, где и когда нужно. Это особенно важно для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.

Разработка простых методов получения труднодоступных гетероциклических соединений 

Пример. С помощью электрического тока были получены 1,2,3-триазол-1-оксиды, которые долгое время не удавалось синтезировать безопасным способом. Также были синтезированы редкие триазолы — перспективные противоопухолевые агенты и средства для подавления роста бактерий, грибов и вирусов.

Раньше получение триазол-1-оксидов требовало токсичных реагентов и сложных процедур, что делало эти ценные соединения недоступными для широкого применения. Электрохимический метод позволяет получать их чисто, дешево и в промышленных масштабах. 

Органо-неорганика и другие перспективы

Помимо сольного использования, гетероциклы, разработанные группой Ферштата, можно смешивать  с другими органическими веществами (например, пластификаторами) и получать новые полимеры или виды топлива. Или создавать гибридные материалы смешанной органо-неорганической природы — как вариант, термостойкие материалы на подложке из оксида графита. Также на базе высокоазотных гетероциклов можно создавать стабильные гетероциклические радикалы — вещества, содержащие как минимум один неспаренный электрон. За счет такого строения они приобретают ферромагнитные/антиферромагнитные свойства, а значит, могут использоваться для создания устройств хранения информации. 

Гибридные органо-неорганические материалы — это материалы будущего, сочетающие лучшие свойства живой и неживой природы. Пример: материал, который одновременно прочен как сталь, легок, как пластик, проводит электричество, как медь, и при этом может самовосстанавливаться.

Гетероциклические радикалы открывают путь к органической электронике — компьютерам, которые будут работать на углеродной, а не кремниевой основе. Это может изменить индустрию, сделав электронику энергоэффективной и даже биоразлагаемой.

Практические способы применения уже сейчас впечатляют: новые полимеры используются в космических аппаратах для защиты от радиации, гибридные материалы применяются в солнечных батареях нового поколения с КПД свыше 30%, а органические радикалы тестируются в прототипах квантовых компьютеров.

Перспективы использования гетероциклов почти неограниченные — эти маленькие молекулярные кольца сопровождают человечество везде и всюду. А потому их изучение — один из самых оживленных (хоть и не самых обсуждаемых) фронтиров современной науки.

В ближайшие десятилетия гетероциклы могут здорово изменить нашу жизнь: персонализированные лекарства, адаптирующиеся к генетическому профилю пациента; экологически чистое ракетное топливо для освоения космоса; самовосстанавливающиеся материалы для строительства; органические компьютеры, неотличимые от биологических тканей. Работы группы Ферштата — важный шаг на этом пути.

Читайте другие статьи моего мини-цикла о лауреатах «Вызова»: тут — новые экспериментальные аккумуляторы от Антипова и Абакумова, тут — Никос Логотетис с его новым подходом к исследованиям мозга. 

О герое этого текста

Леонид Ферштат — доктор химических наук, заведующий лабораторией азотсодержащих соединений Института органической химии имени Зелинского РАН, профессор базовой кафедры Института органической химии имени Зелинского НИУ ВШЭ. 

Премия «Вызов» (номинация «Перспектива») присуждена Ферштату «за реализацию передовых исследований в области создания органических функциональных материалов многоцелевого назначения на основе высокоазотных молекулярных архитектур».