1954 год. В мире, все еще находящемся в атомной эйфории, открывается первая АЭС — Обнинская.  Ядерная энергия вырабатывается уран-графитовым реактором канального типа АМ-1 («атом мирный») и вливается в единую советскую электросеть. 

Но это не все — на станции бывают особые посетители, прикладывающие к трубкам, отходящим от реактора, головы, шеи и глаза. Это — онкологические больные, получающие лучевую терапию. 

Нет, это не зарисовка из комикса-антиутопии об обуздавшем атом СССР будущего, хотя похоже. Это — реальная история первых экспериментов по бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) — разрушению раковых опухолей с помощью бомбардировки их нейтронами из атомных реакторов. 

Метод был предложен еще в 1930-е (!), но мало использовался: нейтроны не имеют электрического заряда, а значит, их нельзя разогнать и сфокусировать в ускорителе. Для лечения же нужно точно контролировать дозу облучения и направлять нейтроны именно в опухоль, а не облучать пациента целиком. Сфокусированный пучок позволяет «прицелиться» в конкретную область и использовать нейтроны нужной энергии для БНЗТ. А потому больных действительно приходилось облучать у реакторов через специальные нейтронные каналы — трубки, выводящие поток нейтронов из активной зоны реактора наружу, туда, где можно разместить пациента. Картина довольно жуткая: где-то в глубине здания стоит ядерный реактор, а в соседней с ним комнате лежит больной, которого облучают нейтронами через «дырку» в стене.

Все изменилось только в 2020-е, когда несколько стран, включая Россию, Китай, Японию и Финляндию, создали первые компактные источники нейтронов. В России такой ускоритель, названный VITA, изобрел доктор физико-математических наук Сергей Таскаев, получивший за это Национальную премию в области будущих технологий «Вызов».

Нейтронная машина Таскаева — инструмент, дающий надежду тем, кто болен одной из самых агрессивных опухолей мозга — глиобластомой, а также некоторыми другими видами рака. И посещать АЭС для лечения больше не нужно.

Но обо всем по-порядку.

Троянский бор: как работает БНЗТ

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) была предложена еще в 1936 году физиком Гордоном Л. Лочером (Gordon L. Locher). В своей работе The American Journal of Roentgenology and Radium Therapy он описал возможность накопления бора-10 в опухоли и облучения его нейтронами, позволяющую вызвать локальное разрушение раковых клеток. 

Принцип терапии можно описать так: 

Этап 1. Подготовка «троянского коня»

• Ученые создали хитрую молекулу — борфенилаланин (BPA). Внешне она выглядит как обычная аминокислота (строительный материал для белков), но внутри прячется атом бора-10.

Этап 2. Обман раковых клеток

• Пациенту вводят BPA внутривенно. Раковые клетки «жадные» — они поглощают питательные вещества быстрее здоровых, чтобы скорее делиться. Для этого у них есть специальные «двери» (транспортеры) для захвата аминокислот — это белковые каналы в клеточной мембране, которые работают как избирательные шлюзы. Они распознают нужные молекулы по форме и «затаскивают» их внутрь клетки. У раковых клеток таких транспортеров намного больше, чем у здоровых.

• Раковые клетки считают борфенилаланин обычной «едой» и активно затаскивают его внутрь через эти транспортеры (здоровые клетки тоже его захватывают, но немного, в 3–5 раз меньше).

Этап 3. Активация «коня»

• Когда бор-10 накопился в опухоли, начинается облучение нейтронами. Нейтрон попадает в атом бора-10, и тот «взрывается» — распадается на осколки (альфа-частицу и ядро лития).

Этап 4. Точечное уничтожение

• Эти осколки очень тяжелые и «короткобойные» — летят всего на 10 микрометров (размер одной клетки). Поэтому «взрыв» происходит только внутри раковой клетки, не затрагивая соседние.

История: ядерный кабинет доктора Хатанаки

Первые испытания метода БНЗТ проводились на исследовательских реакторах Массачусетского технологического института и нескольких госпиталей США еще в 1951–1961 годах, но были свернуты из-за неверного выбора препаратов бора и высокой фоновой радиации. 

В те годы использовались борная кислота и ее простые производные — «препараты первого поколения». Эти соединения не имели селективности (накапливались везде, а не только в опухолях), давали высокие концентрации бора в крови, но низкие — в самих опухолях, и быстро выводились из организма. Плюс реакторы того времени производили много посторонней радиации вместе с нужными нейтронами и не было нормального контроля дозы облучения. В результате пациенты получали слишком много общей радиации и слишком мало целевого воздействия на опухоль.

Успех впервые пришел в 1970–1980-е к японскому нейрохирургу Хироши Хатанакa. Тот сначала удалял части опухолей, а затем облучал остаточные клетки нейтронами — прямо в здании, примыкающем к реактору. В итоге у пациентов с глиобластомой средняя выживаемость превысила 20 месяцев (вместо привычных 12–15), 12% пациентов жили более 2 лет, а 6 человек из 87 дожили до 10‑летнего рубежа. Работы Хатанаки положили начало системному применению БНЗТ в Японии.

Главные фишки подхода Хатанаки:

1. Новое «топливо» — BSH вместо борной кислоты. В 1968 году команда Хатанаки начала использовать новое борное соединение Na2B12H11SH (BSH), каждая молекула которого содержит 12 атомов бора-10. Это было лучше борной кислоты 1950-х — BSH эффективнее транспортирует бор и обладает высокой водорастворимостью (препарат нужно вводить внутривенно, он должен легко растворяться в крови и равномерно распределяться по тканям для быстрого накопления в опухоли).

2. «Хирургический» подход — сначала операция, потом облучение. Хатанака хирургически удалял большую часть опухоли, а через 12–14 часов после введения BSH проводил БНЗТ.

3. Облучение — прямо в операционной. Поскольку тепловые нейтроны (о том, что это такое, — чуть ниже) плохо проникают в ткани, пациенту вскрывали череп, удаляли часть опухоли, а потом прямо в открытую рану направляли нейтроны из реактора (да, операционная находилась «через стенку» от ядерного реактора). К 1995 году так пролечили 149 пациентов, 58% из которых прожили порядка пяти лет, — революционный результат для того времени.

В России метод тоже не остался без внимания: в 2000-х на исследовательском реакторе ИРТ МИФИ проводились доклинические испытания на животных, причем по итогам эксперимента у 78% собак произошла полная регрессия опухолей. 

Впрочем, это не помогло — программы облучения в реакторах были свернуты почти во всех странах, в основном из-за сложностей в управлении дозой излучения и высокой стоимости. С этого момента фокус ученых сместился на поиск альтернативных источников нейтронов — компактных и стабильных ускорителей частиц.

Проблема нейтралитета

Достичь цели оказалось не так легко. Главным вызовом тут стала, собственно, нейтральность нейтрона. В отличие от протона, электрона или иона, эта субъядерная частица не имеет электрического заряда, а значит, ее нельзя разогнать напрямую с помощью электромагнитных полей — они не действуют на частицу без заряда, как ветер не действует на корабль без паруса.

Поэтому, если вам требовался пучок нейтронов строго определенной энергии, приходилось действовать креативно. Например, сначала создать пучок заряженных частиц (чаще всего протонов), разогнать его в ускорителе, а затем направить на специальную мишень — кусок металла, содержащий нужные атомы. При столкновении протонов с атомами мишени происходит ядерная реакция — ядра атомов буквально «разбиваются» и выбрасывают нейтроны (аналогия — бильярдные шары).

Еще одна сложность состояла в том, что при БНЗТ работают только определенные типы нейтронов — в диапазоне тепловых и эпитепловых (до десятков килоэлектронвольт). 

Что еще за тепловые и эпитепловые нейтроны и сколько это — «десятки килоэлектронвольт»?

Нейтроны различаются по скорости (энергии) движения: тепловые — самые «медленные» (около 0,025 эВ), названы так потому, что движутся примерно с той же скоростью, что и атомы при комнатной температуре. Эпитепловые — чуть побыстрее (от 0,5 эВ до 10 000 эВ).

Десятки килоэлектронвольт — это много или мало? Для сравнения:

• энергия химической связи в молекуле воды ~5 эВ;

• энергия рентгеновского излучения ~100 000 эВ;

• энергия протонов в большом коллайдере ~триллионы эВ.

То есть эпитепловые нейтроны имеют довольно скромную энергию. Они в тысячи раз «слабее» рентгеновских лучей из рентгеновского аппарата и в миллиарды раз «слабее» протонов, которые гоняют в гигантских ускорителях типа коллайдера в ЦЕРН. Но для БНЗТ это как раз то, что нужно, — достаточно энергии, чтобы проникнуть в ткани на нужную глубину, но не слишком много, чтобы не разрушить все подряд.

Для их получения подходящей была реакция ядра лития-7 с протоном:

7Li + p → 7Be + n.

Простым языком: протон влетает в ядро лития-7, «выбивает» из него нейтрон, а ядро превращается в бериллий-7 (бериллий здесь — просто «отходы производства», нам он не нужен, главное, что мы получили нейтрон с нужной энергией для БНЗТ).

Но на практике ускорителей протонов с подобными параметрами не существовало — имеющиеся решения либо не выдавали нужную мощность (медицинские циклотроны, применяемые для ПЭТ-диагностики), либо не подходили по компактности и были слишком дорогими (коллайдеры). 

Плюс к тому при бомбардировке протонами литиевая мишень нагревалась и деградировала. Возникали эрозия поверхности, термические напряжения, радиационные дефекты. Мишени приходилось менять часто — что было неудобно и дорого.

Таким образом, для постройки системы генерации нейтронов физикам предстояло решить сразу три проблемы:

• достичь нужного тока частиц при малых размерах устройства,

• получить нейтроны нужного типа,

• предотвратить разрушение литиевой мишени.

Dolce VITA

Результатом стала система VITA команды ученых Института ядерной физики имени Г. И. Будкера Сибирского отделения РАН под руководством Сергея Таскаева. Группа придумала нестандартную для ускорителя конструкцию, которой коллеги-физики, по словам самого Таскаева, изначально пророчили провал. Но все сложилось иначе.

Первая инновация группы Таскаева — альтернатива длинному тоннелю для разгона частиц в виде системы электродов с геометрией по принципу «капусты». Обычно ускорители представляют собой длинные прямые «коридоры», где частицы разгоняются по прямой линии. Чем больше нужно энергии, тем длиннее «коридор», — некоторые ускорители растягиваются на километры. 

Таскаев же предложил существенно более компактную систему, изменив классическое решение ускорительного канала: вместо ускорительных трубок — конструкцию, похожую на «капусту». Такая компоновка, вопреки прогнозам коллег-физиков, оказалась эффективной и здорово экономила пространство — вместо километрового «коридора» получился компактный «кочан». Но оставалась проблема: ток протонного пучка — то есть количество ускоряемых частиц в единицу времени — все еще был в разы был ниже нужного.

И тут повторно сработал фактор размера — оказалось, чем меньше длина, на которой ускоряются ионы для требуемой энергии, тем больший ток пучка протонов можно получить. Именно такой ток как раз и требуется для лечения.

Почему это важно. Для эффективной БНЗТ нужен мощный поток нейтронов — чтобы за разумное время (около часа) доставить достаточную дозу радиации в опухоль. Миллиард нейтронов в секунду на квадратный сантиметр — это как раз тот «обстрел», который может разрушить раковые клетки, накопившие бор, не затянув процедуру на весь день.

Ну, а что с износом мишени? На этот случай группа Таскаева подстраховалась с помощью металлического «сэндвича». Чистый литий капризен: он мягкий, химически активен и чувствителен к нагреву и радиационным повреждениям. Чтобы сбалансировать эти качества, было решено использовать четыре слоя: тонкий слой лития выполнял функцию нейтроногенератора, медная подложка отводила тепло, специальная прослойка между медью и литием делала мишень нечувствительной к радиационному повреждению, а очень-очень тонкий слой оксида лития на поверхности лития защищал конструкцию от деградации и выхода радиоактивного бериллия за пределы литиевого слоя.

В финале к установке Таскаева прикрутили маленькое дополнение —  разработали препараты с наночастицами бора (eBNPs). В отличие от молекул вроде BPA, эти частицы крупнее, могут нести больше бора на единицу вещества, и их можно функционализировать (например, добавить оболочку, чувствительную к опухолевой среде). В клетку такие частицы проникают не пассивно через канал, а с помощью эндоцитоза — когда клетки сами «захватывают» внешние элементы, обволакивая их своими мембранами. Все это позволяет нанобору лучше накапливаться в опухоли.

Перспективы: от опухолей до коллайдеров

Когда ускорительный источник был готов, ни для кого не стало сюрпризом, что обкатать устройство можно не только на онкологии, но и, собственно, на экспериментальной физике.

Лечение глиобластомы и других опухолей

В первую очередь, в 2022 году, группа, конечно, провела доклинические испытания установки на животных с быстро растущими опухолями — глиобластомами и большими опухолями шеи и головы. Результаты оказались впечатляющими — размер образований значительно сокращался, восстанавливались аппетит, улучшалось общее состояние. Почти одновременно в Китае начались клинические испытания VITA на людях — пациентах с опухолями головы и шеи. Уже в этом году установку планируют ввести в эксплуатацию в НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, а в скором будущем и в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России — по крайней мере, так утверждает глава ФМБА Вероника Скворцова.

Безнейтронный синтез

Но диапазон возможностей ускорителя, безусловно, куда интереснее. Например, его уже начали использовать для изучения протон-борного термоядерного синтеза — возможной основы энергетики будущего.

Сегодня ученые пытаются получить энергию, сталкивая ядра дейтерия и трития (тяжелые «родственники»  водорода). Проблема в том, что при такой реакции выделяется много быстрых нейтронов, которые бомбардируют стенки реактора и разрушают их, делают конструкцию радиоактивной. В итоге через несколько лет работы весь реактор превращается в радиоактивные отходы, которые нужно где-то захоранивать.

При протон-борном синтезе вместо дейтерия и трития используются протоны (самые простые ядра водорода) и бор-11 (обычный природный бор). При их столкновении получается совсем другая реакция:

p + ¹¹B → 3α (три альфа-частицы)

То есть один протон сталкивается с ядром бора-11, и в результате ядро бора распадается на три альфа-частицы. А альфа-частица — это ядро гелия, абсолютно безвредное:

• Никаких нейтронов, только альфа-частицы (ядра гелия), которые можно превратить в электричество. Они резко тормозятся в специальном материале, нагревая его. Это тепло можно использовать для производства пара и вращения турбин. Или еще проще — можно направить поток заряженных альфа-частиц прямо в магнитное поле и получить электричество напрямую.

• Нет радиоактивных отходов. Продукт реакции — обычный гелий.

• Итого: экологически чистая энергия без проблем с захоронением отходов.

Роль установки VITA здесь вот в чем: чтобы запустить протон-борный синтез, нужно точно знать, с какой вероятностью (сечением) протоны будут сталкиваться с ядрами бора при разных энергиях. Установка Таскаева позволяет проводить такие измерения с высокой точностью.

В перспективе, если получится довести технологию до ума, человечество получит «святой Грааль» энергетики — термоядерные электростанции без радиоактивных отходов и опасных нейтронов. Правда, для их реализации нужны температуры в миллиарды градусов, но это уже инженерная задача. В целом же получается, что ускоритель для лечения рака оказался полезен и в деле преодоления потенциального энергетического кризиса на планете.

Кстати, VITA уже используется в активационном анализе материалов, предназначенных для Международного экспериментального термоядерного реактора ИТЭР (ITER). 

Нейтронный коллайдер

И еще одно из амбициозных направлений, вдохновленных VITA, — создание коллайдера на встречных нейтронных пучках. Это гипотетическая установка, позволяющая напрямую изучать поведение нейтронов в лобовом столкновении. Она могла бы пролить свет на сильное ядерное взаимодействие — одну из фундаментальных сил природы, а также помочь в моделировании экстремальных состояний материи. 

Сегодня наши представления об этих процессах основаны лишь на косвенных данных и приближенных моделях. Но теперь, благодаря плотности и стабильности нейтронного потока, создаваемого установкой Таскаева, умозрительные концепты имеют шансы перейти в инженерно осуществимую плоскость.

О герое статьи

Сергей Юрьевич Таскаев — доктор физико-математических наук, главный научный сотрудник Института ядерной физики СО РАН, заведующий лабораторией бор-нейтронозахватной терапии Новосибирского государственного университета. 

Премия «Вызов» вручена (в номинации «Инженерное решение») за разработку компактного ускорительного источника нейтронов, пригодного для широкого круга исследований, в том числе для нейтронозахватной терапии.