23.03.2020 20:39
tlando 41 10400 Источник
Лондонский биотех фонд 4BIO Capital написал памятку для своих инвесторов с понятным, но при этом наукоемким обзором о происхождении вируса, бытовых аспектах и текущей ситуацией с лекарствами и вакцинами. Этот текст может быть интересен и более широкой аудитории.

Переводчик не имеет отношения к фонду

Введение


Мир столкнулся лицом к лицу с самой масштабной угрозой здоровью человечества почти ровно через 100 лет после эпидемии испанского гриппа. Благодаря развитию технологий, обеспечивающих быструю разработку лекарств и вакцин, дистанционную работу и координацию, мы можем и должны надеяться на быстрое решение проблемы и гораздо меньшее количество жертв.

В этой памятке вы узнаете о природе вируса и эпидемиологии COVID-19, статусе разработки лекарственных препаратов и рисках, которые мы видим на момент написания статьи (20 марта).

Основная мысль: учитывая значительное сходство между рецепторными белками и протеазами SARS-CoV и SARS-CoV-2, мы полагаем, что существенную часть нынешнего кризиса можно было предотвратить. Спонсирование исследования SARS-CoV в середине 2000-х годов не должно было прекращаться, пока не была бы найдена рабочая вакцина и ингибиторы протеазы. Спонсирующие организации, политики, фармотрасль и сообщество венчурных инвесторов должны сделать все возможное, чтобы с SARS-CoV-2 подобная история не повторилась.

Предпосылки. Основы вирусологии и эпидемиологии


Возбудителем COVID-19 является SARS-CoV-2 из семейства коронавирусов. Его ближайшие родственники – вирус SARS-CoV (их геномы схожи примерно на 79%), и вирус MERS-CoV со сходством 50%. Это оболочечные вирусы с геномом, представленным одноцепочечной (+)РНК, нуклеокапсид которых образует спиралевидную структуру. Размер генома коронавирусов варьируется от приблизительно 27 до 34 килобаз (29,9 для SARS-CoV-2), и является самым большим из известных РНК-вирусов (размер SARS-CoV-2 – 29,9 килобаз).

По сравнению с вирусом сезонного гриппа SARS-CoV-2 характеризуется как более высокой инфицирующей способностью (базовое репродуктивное число 2,0-2,5 против 1,3 для гриппа), так и более высокой степенью тяжести заболевания, как по числу госпитализаций (~ 20% против ~ 2%), так и по смертности (~3% против ~0,1%). В этом отношении SARS-CoV-2 также резко контрастирует со своими ближайшими родственниками, протекая с гораздо менее серьезными симптомами, чем у SARS-CoV и MERS-CoV (со смертностью около 10% и 35% соответственно).

Клинические проявления различных CoV-инфекций значительно варьируются в зависимости от конкретного типа коронавируса. Большинство из них протекают в легкой форме без проявления симптомов, а могут протекать с симптомами простуды и даже заканчиваться летальным исходом в 30% случаев (например, при заражении MERS-CoV). Среди наиболее распространенных симптомов – простудные, с повышением температуры, ангиной, первичной вирусной пневмонией и/или бронхитом, а также вторичной бактериальной пневмонией и/или бронхитом. SARS-CoV, более известный как тяжелый острый респираторный синдром, или SARS, становился причиной воспаления верхних и нижних дыхательных путей. MERS-CoV, ближневосточный респираторный синдром, или MERS, проявлялся в виде повышенной температуры, кашля, одышки, желудочно-кишечных нарушений (главным образом, диареи), с пневмонией или без неё. У некоторых инфицированных пациентов заболевание протекало в бессимптомной форме. MERS сопровождался высокой смертностью, а симптомы могли прогрессировать до синдрома респираторного расстройства [дистресса] у взрослого (англ. Acute Respiratory Distress Syndrome), полиорганной недостаточности и сепсиса.


Сравнение эпидемиологии вирусных респираторных инфекций
Источник: BioRender, Акико Ивасаки (Йельский университет)

Иммунная реакция


Сегодня в отличие от вируса гриппа, члены семейства коронавирусов продемонстрировали незначительную способность к генетической реассортации. Именно она отвечает за серьезные генетические сдвиги, лежащие в основе известных пандемий гриппа, к которым у человечества не был выработан иммунитет.

Тем не менее, у семейства коронавирусов выработаны особые адаптационные механизмы, которые наблюдалась у MERS-CoV и SARS-CoV, и, вероятно, проявятся и у SARS-CoV-2. Коронавирусы нарушают несколько этапов первичного иммунного ответа, в том числе обнаружение РНК, сигнальный путь интерферонов 1-го типа и активацию STAT1/2 в направлении интерферонов/ интерфероновых ?-рецепторов. От этого зависит не только серьезность заболевания, но и нехарактерно длительный инкубационный период (до 14 дней по сравнению с 1–4 для гриппа).

В настоящее время достоверных данных о существовании длительного иммунитета к SARS-CoV-2 нет. Исследование (Бао и др., 2020), опубликованное на BioRxiv, показало отсутствие повторного инфицирования у макак после первичного инфицирования. Тем не менее, исследование проводилось всего на 4 животных, и в нем рассматривается только краткосрочная реакция. Если SARS-CoV-2 ведет себя аналогично SARS-CoV и MERS-CoV, то специфический для SARS-CoV иммуноглобулин G и нейтрализующие антитела регистрируются в течение 2 лет после заражения, что указывает на возможность наличия у переболевшего длительного иммунитета.

Смертность


Хотя смертность от SARS-CoV-2 значительно ниже, чем от его ближайших родственников (см. статистику выше), количество летальных случаев резко возрастает с возрастом пациента. Болезнь в значительной степени протекает бессимптомно у детей и у большого числа молодежи (по имеющимся оценкам, в 50–70% случаев болезнь протекает бессимптомно), но в возрастной группе старше 70 смертность колеблется от 5 до 10% (в зависимости от качества стационарной помощи).

Практические аспекты


  • SARS-CoV-2 распространяется по воздуху и жизнеспособен в течение нескольких часов на различных поверхностях (период полураспада в аэрозольном состоянии и на меди составляет 1 час, на картоне почти 4 часа, на стали – 6, на пластике – 7 часов: www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2004973);
  • SARS-CoV-2 инактивируется 62–70% спиртовыми растворами, 0,5% перекисью водорода или бытовым хлоросодержащим отбеливателем (многие обычные моющие средства содержат гипохлорит натрия). Каждое из этих средств можно использовать для эффективной дезинфекции пораженных поверхностей или предметов;
  • Первичные данные исследований показывают, что SARS-CoV-2 стабилен при температуре до 37 градусов по Цельсию, и, как следствие, скорость заражения будет мало зависеть от времени года (Исследование Ванга и др., 2020). Согласно исследованию, SARS-CoV инактивируется при температуре около 60 градусов по Цельсию, и поэтому можно предположить, что SARS-CoV-2 не способен выживать при температуре кипения, но он не инактивируется при температуре воды, не обжигающей для человеческой кожи;
  • Кошки, собаки и другие домашние животные не восприимчивы к COVID-19, но могут выступать в качестве переносчиков вируса, если на их мехе или коже после непосредственного контакта с больными остался вирус – так же, как в случае любых загрязненных поверхностей;
  • В ранних отчетах из Китая указано, что внутриматочной передачи COVID-19 от беременных женщин к плоду не происходит, и SARS-CoV-2 не представляет особого дополнительного риска для беременных женщин помимо обычных симптомов гриппа.

Лечение и вакцины: прогресс на сегодняшний день


В ответ на эпидемию чрезвычайно быстро активизировались как научные, так и отраслевые сообщества. В частности, ранняя расшифровка последовательности вирусного генома и последующая публикация кристаллической структуры ключевых поверхностных белков ускорили работу исследователей. Благодаря этому разработка лекарств ведется в довольно быстром темпе.

Из-за стремительно ухудшающейся ситуации в мире некоторые препараты старого поколения используются не по прямому назначению, несмотря на низкий уровень доказательности их эффективности. Одним из них являются ингаляции интерферона альфа, а другим – комбинация лопинавира/ритонавира, которая первоначально разрабатывалась для лечения ВИЧ (исследование Дзинь и др., 2020). Кроме того, компания Gilead недавно начала клинические испытания противовирусного препарата ремдесивир, разработанного для терапии вируса Эбола. Исследования ремдесивира вызвали значительный интерес у многих наблюдателей биофармацевтической отрасли и научного сообщества из-за его заметной активности против COVID-19 в лабораторных условиях (исследование Ванга, Цао, Джанга и др., 2020) и возможностей Gilead производить и ускоренно поставлять препарат на рынок в США благодаря имеющейся инфраструктуре. Кроме того, старый противомалярийный дженерик хлорохин показал некоторые положительные результаты среди первой группы пациентов с COVID-19 в Китае (Колсон и др., 2020). Наряду с перепрофилированными препаратами в настоящее время в различных фармацевтических компаниях и научных институтах разрабатывается не менее 22 медицинских препаратов специально для терапии COVID-19. Как и для препаратов против других вирусов, большая часть усилий сосредоточена на поиске ингибиторов протеазы.

На момент написания статьи (20 марта) в мире было предпринято не менее 69 независимых попыток по производству вакцины против COVID-19, из которых только в Китае более 20. Ниже описаны три находящиеся в разработке вакцины против COVID-19, которые кажутся нам наиболее перспективными:

  1. 16 марта для 45 здоровых добровольцев начался первый этап клинических испытаний на безопасность исследуемой вакцины иРНК-1273. Её разработал Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) в сотрудничестве с Moderna, Inc. В основу работы легли предыдущие проекты по разработке других вакцин против шипов на поверхности других коронавирусов, SARS и MERS. Активная фаза исследования займет не менее 4 месяцев, а последующее наблюдение – более года;
  2. 17 марта Pfizer Inc. в сотрудничестве с BioNTech SE объявили о разработке еще одной вакцины на основе иРНК – BNT162. Клинические испытания начнутся к концу апреля 2020 года. Эти две компании начали сотрудничать в 2018 году при разработке вакцины против гриппа, что способствовало ускорению разработки вакцины BNT162. Кроме того, 13 марта 2020 года Pfizer опубликовал план из пяти пунктов, призывающий биофармацевтическую отрасль присоединиться к компании в стремлении к беспрецедентному сотрудничеству в борьбе с COVID-19;
  3. 26 февраля компания Novavax объявила о прогрессе в разработке фирменной вакцины с использованием наночастиц с адъювантом; Компания планирует начать первый этап исследования в мае-июне. Ранее компания уже разработала многообещающие вакцины-кандидаты против SARS и MERS, и в настоящее время их вакцины против респираторно-синцитиального вируса и гриппа переходят к третьему этапу клинических испытаний.

Другие биотехнологические компании и научные институты также работают над созданием вакцины или препаратов для терапии COVID-19. В качестве вакцины рассматривают ДНК-вакцины (Inovio, Entos Pharma и др.), вакцины на основе белка (Sanofi, AJ Vaccines и др.), вакцины на основе вирусного вектора (J & J, Altimmune и др.), живые аттенуированные вакцины (Institute Pasteur, Codagenix). Для поиска лечения используются несколько путей: нейтрализация вирусных частиц антителами (Takeda, NIH и др.), небольшие молекулы (Insilico Medicine, Enanta Pharma и др.), малые интерферирующие РНК (Vir Biotech, Sirnaomics) и даже клеточная терапия (Sorento Therapeutics). Пока прогноза эффективности и сроков разработки новых препаратов против COVID-19 нет.

В целом, мы твердо убеждены, что следует использовать оба пути разработки вакцин (новые вакцины иРНК/ДНК и классические вакцины вирусного вектора), и будет оптимально, если две или три вакцины смогут применяться одновременно. Сейчас совершенно неочевидно, может ли стать успешной коммерческая вакцина против COVID-19, поэтому на данный момент сотрудничество намного предпочтительнее конкуренции.

Более того, мы считаем, что в дальнейшем главным приоритетом для благотворительных организаций и политиков должно стать получение полноценной работающей вакцины и терапевтических препаратов, чтобы, наконец, сделать выводы из истории SARS-CoV. Успехи в получении перекрестно реагирующих антител CoV-CoV2 указывают на то, что, если бы у нас была вакцина и препарат для терапии SARS, ситуация могла бы быть совершенно иной. Однако, к сожалению, поток инвестиций в исследования атипичной пневмонии иссяк вскоре после того, как внимание СМИ переключилось на другие темы, а работа так и не была завершена.

На этот раз мы должны добиться большего