Источник
Партнеры венчурного фонда Andreessen Horowitz, эксперты в области инвестиций в биотех Хорхе Конде, Виджай Панде и Джули Ю написали манифест о роли инженерных принципов для создания инноваций в биологии, основные мысли из которого легли в основу этого поста.
Человечество находится на пороге перехода биологии от эмпирической науки к инженерной дисциплине. На протяжении тысячелетий для воздействия на живые системы применялись техногенные подходы, сейчас же мы начали использовать собственные механизмы природы — с помощью биологической инженерии — для проектирования, масштабирования и преобразования самой жизни.
Гипотеза, проверка, пересмотр данных — это эмпирическая наука. Инжиниринг, однако, работает не совсем так: вы используете детали, которые хорошо знаете и понимаете, для проектирования и создания чего-либо, например софта. Мы хорошо умеем писать программы — отчасти потому, что начали делать их с нуля. Тем не менее идея перенести инженерное мышление в биологию, эволюционирующую миллиарды лет без участия человека, хорошо прижилась.
Лекарства как код
Концепт одной из систем быстрой разработки лекарств.
Так же, как программисты предпочитают работать с нуля, когда дело доходит до технического долга, биологи и разработчики теперь могут создавать совершенно новые вещи. Первый большой шаг в этом направлении был сделан 41 год назад, когда в Научно-исследовательском институте Бекмана при участии компании Genentech с помощью технологии рекомбинантной (искусственной) ДНК создали генно-инженерный человеческий инсулин.
Инженерный подход в корне меняет методы диагностики, лечения и управления заболеваниями. Сегодня такие инструменты, как CRISPR, позволяют с нарастающей «от релиза к релизу» точностью программировать биологию, начиная с бактерий, предназначенных для производства новых химических веществ и белков, заканчивая клетками, «натренированными» для борьбы с раком.
Прорыв в технологиях «программируемых лекарств» (в форме генов, клеток, микробов и даже мобильных приложений и программного обеспечения, которые могут влиять на здоровье) приближает нас к следующей парадигме медицины. И прорыв весьма своевременен: в среднем только один из 20 разрабатываемых препаратов эффективен непосредственно в организме человека. Просто невероятно, что мы вообще находили работающее лекарство, учитывая, что люди являются MVP-продуктом миллиардов лет эволюции с самым невероятным спагетти-кодом в истории.
Поскольку новые лекарственные препараты представляют собой инженерные системы и являются программируемыми по своей природе, процесс создания новых лекарств становится итеративным — от разработки молекулы для одной конкретной цели к разработке платформы, на которой могут быть построены многие будущие лекарства. Например, биотехнологическая компания Ginkgo Bioworks вместо того чтобы производить более эффективные антибиотики создала биопринтер, при помощи которого можно печатать «конкурирующие» с резистентными микроорганизмами штаммы бактерий.
Медицина 2.0
Ученые Кембриджского университета (Великобритания) создали бактерии кишечной палочки с полностью синтетическим геномом.
Как и постоянно обновляемое ПО, программируемые лекарственные средства становятся лучше в последующих поколениях. Например, метод CAR T-клеточной терапии предполагает введение пациенту собственных Т-лимфоцитов, искусственно запрограммированных на распознавание «мишени» (опухолевых клеток), и каждая новая версия сконструированных CAR T-клеток будет сложнее предыдущей. При этом за счет оптимизации техпроцесса стоимость метода снизится (в настоящее время она составляет около $500 тыс.).
Модульный аспект производства лекарств означает, что новые решения легче создавать, повторно используя общие компоненты, таким образом мы приходим к аналогу систем автоматизации проектирования электронных устройств (EDA), позволяющих моделировать разрабатываемые устройства и исследовать их работу до внедрения в аппаратуру.
Благодаря достижениям в области машинного обучения, компьютеры предоставляют нам новые методы диагностики и лечения в том, что сейчас носит называние «Медицина 2.0». Большие объемы информации представлены в «понятных» для машин изображениях с достаточным количеством размеченных данных: например, в микроскопии, рентгенологии, патологии и т.д. Другие наборы данных по своей природе довольно близки к изображениям, «понятным» нейросетям — последовательность ДНК или белков можно рассматривать как очень длинный упорядоченный массив цифр.
Образ жизни как программируемое лекарство
Продолжительность жизни в существующих в настоящее время племенах примитивного уровня — хадза, хиви, австралийские аборигены, яномамо и проч. (без учета детской смертности).
Не все новые методы лечения связаны с молекулами. Существует старая шутка о том, что сантехники спасли больше жизней, чем врачи: улучшение работы канализации сильно повлияло на продолжительность жизни. На самом деле образ жизни — это невероятно эффективное лекарство.
По данным ВОЗ, состояние здоровья человека определяется четырьмя основными факторами: образ жизни (?50%), наследственность (?20%), климат и экология (?20%), уровень здравоохранения (?10%). В США на поддержание последнего пункта ежегодно тратят $3 трлн, при этом изменение паттернов поведения человека в сторону здорового образа жизни на данном этапе может оказаться намного эффективнее для повышения качества физического, психического и социального благополучия. Технологический подход поможет и здесь.
Телефоны, смарт-часы, глюкометры, тонометры и другие устройства генерируют огромный объем данных, в котором с помощью машинного обучения можно выявить скрытые нюансы человеческого поведения. Например, сопоставление данных о времени обеда, о вашей активности в течение дня, о продолжительности сна выявит ошибки в поведении, которые в конечном итоге приведут к значительному риску в отношении вашего здоровья.
Технологии сильно меняют поведение. Уже сегодня вы можете загрузить мобильные приложения для лечения сложных хронических состояний, таких как диабет и когнитивные расстройства.
Заключение: инженерная биология для трансформации мира
В США не так давно начали одобрять генную терапию для пациентов. По мере роста темпов инноваций будут увеличиваться и возможности. Ожидается, что к концу следующего десятилетия пациентам станут доступны 10—20 генных терапий в год.
Мы стали свидетелями того, как с помощью новых методов в биологии меняется не только медицина, но и рынок продуктов питания, сельское хозяйство, и даже само программное обеспечение (с использованием ДНК-компьютеров). Биология сегодня — это информационные технологии 50 лет назад: так же, как софт, она однажды станет частью каждой отрасли.
В будущем доминирующими игроками на рынке здравоохранения станут технологические компании. Подобно тому, как облачные сервисы ускорили и упростили процесс создания технологической компании, совместное использование лабораторных помещений и WLA (облачный инструмент, с помощью которого ученый без знаний в области программирования может проводить эксперименты посредством роботизированного управления) значительно снизило стоимость и скорость запуска био-стартапа с нуля.
Какими бы захватывающими ни казались перспективы мощных новых лекарств, успех достигается за счет повышения сложности. Помимо совершенствования науки и инженерии, необходимо также развивать инфраструктуру отрасли, снижать стоимость и улучшать цепочки доставки индивидуального лекарства пациенту. На решении этих проблем биотех будет сосредоточен в ближайшее десятилетие.
MinimumLaw
Т.е. мы уже считаем возможным совершенно безболезненно редактировать квайны, которые через несколько перерождений производят другие квайны, которые в свою очередь через несколько перерождений производят несколько архив с исходным квайном? И это ближайшая аналогия самых простейших организмов.
По мне мы сейчас на уровне обезьян. Которые бьют одни часы об другие с мыслью посмотреть как оно устроено. Прогресс, безусловно, есть. И его безусловно не остановить, но время для таких восторженных статей еще явно не настало.
Или мое понимание проблематики не соответствует действительности?
LunaticRL
*Отвлеченный вопрос: А как вы в принципе обычно отличаете, соответствует ваше понимание проблематики действительности или не соответствует?
LunaticRL
Может этот эксперимент вас впечатлит. Как-то в 2010 Крейг Вентер искусственно синтезировал (буквально в системе пробирок) весь геном бактерии Mycoplasma mycoides и вживил его другой родственной бактерии, предварительно удалив ее собственный геном. И все успешно сработало.
Имхо, не похоже на обезьяну, часы и попытки понять как все устроено. В целом уже более-менее понятно, как все устроено, не ясны чаще всего отдельные нюансы.
MinimumLaw
Впечатлит. Но при всех достижениях — это все же копирование. Сложное — безусловно. Но копирование. И даже не редактирование. Китайский IPhone по внешнему виду тоже был похож на оригинал. И даже копировал его «повадки». И даже лучше был — там две сим-карты и телевизор.
Я не биолог. Мне сложно судить о той области. Просто как хобби интересуюсь смежной наукой и однажды сцепился именно с биологами. Как раз с точки зрения программиста. С позиции геном — это как код программы. Почему бы не использовать «удачные» алгоритмы из сеседней программы в своей собственной? Ну или почему не поставить в условную Волгу, радиатор охлаждения от условного «Мерседеса» — он надежнее и прослужит дольше? По мере погружения в вопрос выяснилось — такая аналогия крайне упрощена. В первую очередь она не учитывает репликацию (т.е. по сути программа не просто программа — она квайн) и, самое главное, контроль целостности. Т.е. нельзя вот так запросто поменять код — при следующей репликации изменения обнаружат и удалят. В худшем случае вообще прервав цепочку репликаций. Почему и говорю, конечно крайне грубо говорю, про обезьян с часами. Прогресс идет. И сам факт появления методики класса CRISPR об этом говорит. И то, что успехи есть — это радует. Конечно, развивать дальше тоже надо.
Просто многолетний опыт редактирования генома методом селекции был понятен. Относительно понятен. Большую часть работы делала матушка-природа, а человек ее только подталкивал к нужным решениям. Она же занималась самоуничтожением явно ошибочных ветвей используя для этого генетически сформированные за миллионы лет эволюции механизмы в растениях. А вот опыты с пересадкой части генома даже не родственных растений… У меня сегодня вызывают некоторую оторопь. Ладно, репликация идет. Ладно защиту от ошибок при копировании подавили. Но чем грозит выпуск таких организмов в дикую природу? Борщевик Сосновского может показаться детской шалостью…
Потому и пишу — не время для победных реляций. Время для глубоких исследований до полного понимания. Но повторюсь — я не биолог и не генетик. Могу и ошибаться. И, если честно, хочу ошибаться.
LunaticRL
Не совсем понял, что вы имеете ввиду вот здесь: «нельзя вот так запросто поменять код — при следующей репликации изменения обнаружат и удалят.». Какой механизм вы имеете ввиду?
В конце концов у клетки нет возможности отличить правильный код от неправильного, и нет контроля целостности как таковой, по крайней мере, насколько я знаю (я немного разбираюсь в биологии, на уровне хобби)
MinimumLaw
Я про ошибки репликации и методы их устранения. Есть у клетки такие механизмы. Клетки могут тупо отторгать код донора. Если очень кратко и сжато, то например здесь (буквально первое, что попалось — наверняка есть и понятнее). Т.е. мало встроить, надо встроить так, чтоб реплицировалось. Для этого есть свои методы. Раз Вы интересуетесь — то видимо в курсе. На самом деле с расшифровкой геномов и пониманием процедуры кодирования проблема уже практически не стоит. Но мы на IT'шном ресуре. И приходится искать аналогию. Думаю, что ближайшей будет примерно такая — встроить код не поломав подпись. А для того, чтоб стало совсем понятно — встроить код в квайн не поломав подпись.
И уж если на то пошло, то давайте обозначим на понятном IT'шникам языке что представляет собой та самая технология CRISPR. Сможете предложить понятную аналогию? А я попробую — технология компьютерных вирусов времен MSDOS. Берем способный к размножению вирус. Вместо форматирования жесткого диска или проигрывания дурацкой музыки вставляем свой код, используя от вируса именно механизмы внедрения и размножения. Практически полный аналог гулявшей в свое время по BBS'кам Virus Creating Library — там тоже была возможность выбора полезной нагрузки или написания собственной. По сути примерно так работали «ванцинаторы» по д MSDOS. Охраняли файлы путем их вирусного заражения и сохранения контрольной суммы. И при заражении поднималась паника. Ровно так и с CRISPR. В носителе помимо полезной нагрузки остается кусок вирусного DNK. То что это хорошо не скажет ни один генетик. Вопрос лишь в том насколько это плохо. А вот тут мнения делятся. Впрочем в IT мире известны файлы, которые отказывались работать после вакцинации. Где гарантия, что подобный исход не постигнет модифицированный продукт? А где гарантия что оно не сработает на n-ой репликации?
Справедливости ради стоит сказать, что вроде как существуют технологии редактирования не оставляющие следов вирусного генома. Но, насколько мне известно, они пока тестируются и работают заметно хуже чем исходный CRISPR.
Опять же заметьте — это мы про редактирование. Вы же в статье пытаетесь убедить в том, что практически можно брать куски ДНК и производить себе на потребу дня бактерий или еще кого-то. Типа как программисты пишут код, генетики проектируют DNK и получают по ней образцы живых бионтов. Боюсь, пока до такого очень и очень далеко. Больше того, решению этой проблемы не поможет и полная расшифровка генома. Тут свои тараканы…
Mitch
Если вставить куда попало кусок кода, то да полученная днк будет нерабочей.
Также как и в php код если воткнуть не глядя на синтаксис, другой кусок кода из рабочей программы, — результат копипаста перестанет выполняться.
А если куда надо удалось вставить, то днк работает, клетки с видоизмененной днк успешно делятся раз за разом и все нормально с репликацией, и новый функционал работает.
Эти технологии уже в продакшене.
Био программисты пока код не пишут, а копипастят но тем не менее, резутатов достигают. Уже и библиотеки используют.
Вот например лекция на ютубе по теме:
MinimumLaw
В той сфере «продакшен» к слову тоже понимается несколько по другому. Для простейших это как правило выращивание в питательной среде (довольно старая технология), для растений микроклонирование — меристемное размножение (середина прошлого века), для животных… А тут все сложно. Законодательно сложно. Более мене пофиг Штатам. Но, блин, им всегда пофиг. И напалм, и ДДТ и инвазивные виды, заменяющие природные. Четкое ощущение того, что «после нас хоть потоп». И это уже неоднократно било по всему миру. Они главные поставщики всего генно-модифицированного. И соответственно наиболее продвинутые в части исследований. Но никто не может знать — не окажется ли это все очередной бомбой. Заметьте про тот же ДДТ — отложенное воздействие. Через много лет. И обнаружилось это уже тогда, когда инсектицид был в продакте. При чем не первый год (и даже не десяток лет).
Мое мнение на сегодня — простейших можно ставить на поток. Но не для вживления человеку или животным, а для тех мест, где используется их «продукция». Разложение органики, переработка пластмасс или что-то подобное. Даже тут работы непочатый край. Декоративные растения — ну пусть будет. Вроде как ничего особо страшного от них ждать не приходится. В принципе это и к высшим относится. Те же GloFish довольно давно обитают в аквариумах. Если будете смотреть — смотрите в картинках на google. В статье фотография исходной (природной) формы.
А вот для хозяйственного применения я бы повременил. Но тут Америка, которую мы в очередной раз перегоняем. Тут продовольственная безопасность (хороша безопасность когда семена за океаном закупаем, а выращенные из них у нас есть можно, но расти они не будут). Тут деньги. Потому, скорее всего, придется еще раз пройтись по граблям. В конце-концов как бы грубо это не звучало — человеков стало слишком много. Природа ищет способ сократить поголовье. Перестало получаться с внутривидовой агрессией, не получилось с со СПИДом и раком, так ГМО добьет.
А про лекции популяризаторов науки… Мои биологи мне сказали так: очень разные люди очень разные вещи очень по разному говорят. Не хочешь быть бараном, идущим за таким же бараном, но возомнившим себя вожаком — читай и изучай. Или не суди о темах, которых не знаешь. Сложно с ними не согласиться.
potan
А подход к лицензированию биологи не хотят перенять? Выпустать протоколы под GPL, например…