Cyclarity Therapeutics стремится сделать мощные методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний и, что наиболее важно, сделать их доступными и недорогими. Их передовая технология циклодекстринов нацелена на атеросклероз, и направлена на устранение накопления неразлагаемого окисленного холестерина, который застревает внутри клеток стенок артерий.

Компания добилась значительного прогресса в выпуске своего препарата циклодекстрин для лечения атеросклероза, испытания на людях должны начаться в этом году. Доктор Мэттью «Оки» О’Коннор, глава компании по научным вопросам Cyclarity, делится своими мыслями о платформе своей компании, её лекарстве и своих мыслях о текущем рынке.

Стив Хилл: Для тех, кто не знаком с вашей работой, не могли бы вы немного рассказать нам о себе и своей работе?

Мэттью О'Коннор: Меня зовут Мэттью О’Коннор, мое прозвище Оки, и я биолог. У меня есть докторская степень в области биохимии, и я изучал старение, поэтому я занялся наукой. Я работал над теломерами, старением мышц, старением стволовых клеток, старением митохондрий и тем, о чём мы сегодня поговорим: токсичным окисленным холестерином и тем, как решить проблемы, которые он вызывает в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ранее я был вице-президентом по исследованиям в SENS Research Foundation. Я проработал там девять лет, прежде чем три года назад создал компанию Underdog Pharmaceuticals, которая сейчас называется Cyclarity Therapeutics.

Стив Хилл: Вы немного человек эпохи Возрождения, немного теломер, стволовых клеток, митохондрий, а теперь и внеклеточных отходов. Похоже, вы пытаетесь покрыть все признаки старения! Отлично, это то, что нам нужно. Не могли бы вы дать нам краткий обзор того, чем занимается компания?

Мэттью О'Коннор: Конечно, вкратце можно сказать, что у нас есть платформа для разработки лекарств, нацеленных на токсины, которые с возрастом накапливаются в различных клетках и тканях организма. И мы ещё немного поговорим о нашей ведущей молекуле-кандидате в лекарство чуть познее. Но это вкратце.

Стив Хилл: Звучит отлично. Насколько я понимаю, вы разработали запатентованную платформу для скрининга, которая поможет вам в разработке ваших малых молекул. Не могли бы вы рассказать нам немного о том, как работает эта система и как она прокладывает путь к клиническим испытаниям?

Мэттью О'Коннор: Абсолютно. Клинические испытания – это своего рода дальний конец, это немного далеко от платформы скрининга. Мы начинаем с компьютерного моделирования типа лекарства, над которым работаем. Тип материала, над которым мы работаем, называется циклодекстрином, и мы создаем его молекулярную версию.

Затем мы смешиваем их в моделировании с разными лекарственными мишенями, чтобы у нас было одно лекарство и одна мишень. Мы соединяем их вместе в симуляции, они взаимодействуют, и мы проводим их измерения, что дает нам некоторые данные. Мы можем делать это снова, и снова, и снова, и мы можем итерировать лекарство и изменять его по одному атому за раз, если нам нужно.

Мы также можем взять одно лекарство и протестировать его на десятках, сотнях или потенциально тысячах различных мишеней. Это может позволить нам делать много вещей одновременно, что означает, что мы можем повторять и придумывать новые версии лекарств против заданной мишени.

Это также может позволить нам посмотреть, какие еще цели может поразить лекарство. Может ли оно оказывать нецелевое воздействие на разные вещи в вашей биологии и биохимии, с которыми вы не хотели бы, чтобы оно взаимодействовало? Мы можем использовать нашу платформу, чтобы увидеть это.

Мы начинаем с быстрого и дешевого метода скрининга с низким разрешением, а затем становимся все более подробными и мощными с помощью симуляций, которые мы запускаем, пока не дойдём до симуляций с чрезвычайно высоким разрешением, которые требуют много вычислительного времени суперкомпьютера.

Это дает чрезвычайно высокоуровневую информацию, такую как фактическое измерение предсказанных сил между лекарством и мишенью. Это компьютерная платформа для скрининга, а затем у нас есть автоматизированный скрининг на уровне стенда.

Как только мы синтезировали лекарство-кандидат, мы берём его на лабораторный стол и пропускаем через аналогичную панель. Здесь мы можем проверять лекарство на множество целей или наоборот, проверять множество разных лекарств на несколько целей автоматически и быстро. Это платформа в двух словах.

Стив Хилл: Звучит здорово, и действительно впечатляет, как далеко продвинулось компьютерное моделирование даже за последние пять лет. Это действительно впечатляет, как быстро в наши дни можно проверить лекарства, впечатляющие вещи. Говоря о препаратах-кандидатах, не могли бы вы немного рассказать нам о вашем ведущем препарате-кандидате?

Мэттью О'Коннор: Наш главный кандидат на лекарство нацелен на окисленный холестерин, называемый 7-кетохолестеролом, который с возрастом накапливается в различных клетках и тканях, и основной тип ткани, который мы рассматриваем, находится в артерии, где, как я уверен, все знают, холестерин считается плохой молекулой, которая накапливается и вызывает образование бляшек внутри ваших артерий.

Чего многие люди не знают, так это того, что наиболее токсичным и наиболее атерогенным является окисленная форма холестерина. Атеросклероз – это накопление бляшек внутри ваших артерий, которое образуется в результате накопления этой формы окисленного холестерина.

Кроме того, в отличие от холестерина, который вам абсолютно необходим для выживания, вам не нужна эта окисленная форма. Итак, это наша цель. Наш главный кандидат на лекарство может проникать в клетки и ткани и даже проникать в бляшки и захватывать этот окисленный холестерин, вытягивать его, а затем уносить вместе с собой, чтобы вы могли безопасно вывести его из организма.

Стив Хилл: Вау, звучит здорово. Кажется, что эта конкретная молекула окисленного холестерина, 7-кетохолестерол, не имеет какой-либо полезной биологической функции, которую науке удалось обнаружить?

Мэттью О'Коннор: Это верно. да ничего полезного не делает. Если бы я мог взмахнуть волшебной палочкой и заставить всё это исчезнуть из вашего тела, вы бы этого не пропустили, и 7-кетохолестерол также является основной формой окисленного холестерина.

На самом деле вы не производите ничего из этого намеренно. В вашем организме нет энзимов, которые делают это специально. Просто когда у вас есть свободный радикал кислорода, который случайным образом реагирует с холестерином, чаще всего вы получаете эту версию 7-кетохолестерола.

Я написал и опубликовал целую обзорную статью о 7-кетохолестероле в 2020 году. Я призываю ваших читателей ознакомиться с ней. Это немного подробно, но на самом деле это удивительно, потому что это связано не только с сердечными заболеваниями, но и с любым уровнем холестерина, который есть везде. Это может вызвать проблемы, и поэтому на самом деле существует множество болезней, в основном болезней старения, к которым он причастен.

Стив Хилл: Так что это бесполезная и в то же время довольно опасная штука. Похоже, нам нужно избавиться от этого как можно скорее. Ваш подход к препаратам на основе циклодекстрина совершенно уникален. Подобных препаратов на основе циклодекстрина очень мало, и ваш снова отличается от некоторых из тех немногих, что есть. Чем они отличаются?

Мэттью О'Коннор: Ты прав. Циклодекстрины существуют уже около ста лет, но большую часть своей истории они использовались в основном в базовой химии и производстве промышленных материалов.

Это действительно интересные молекулы, это кольцевые углеводы, и умные учёные-материаловеды и химики придумали для них тысячи применений. Из них можно сделать очень прочные материалы. Из них можно сделать сверхтвёрдую краску, а кто-то в Японии даже построил целый автомобиль только из циклодекстринов.

Их можно использовать для изготовления действительно универсальных материалов, но в последние 20-25 лет произошел поворот к попыткам использовать их в медицине. В основном они использовались в качестве наполнителя, который является средством доставки лекарств.

На рынке есть пара продуктов циклодекстрина, которые чрезвычайно безопасны, и что вы можете сделать, так это смешать их с любым лекарством, которое вы хотите доставить, которое не будет легко плавать в кровотоке. Когда вы смешиваете его с этими циклодекстринами, это может сделать их более растворимыми, и поэтому вы можете использовать их для доставки лекарств.

На самом деле это было частью вдохновения для того, как мы разработали наш препарат. Иными словами, мы изучали, как эти иные молекулы, получившие одобрение регулирующих органов, смешиваются практически с любым изобретенным лекарством; любой производитель лекарств может просто смешать их со своим лекарством и использовать для его доставки.

Мы изучили, что делает их такими невероятно безопасными, и воспроизвели эти свойства. Мы также изучили, как можно сконструировать циклодекстрин, чтобы сделать его очень эффективным для конкретной цели, в нашем случае окисленного холестерина, а также то, что может сделать его очень специфичным для этой единственной цели, но большинство циклодекстринов, которые вы можете купить в химическом каталоге – не специфичны.

Мы изучили все циклодекстрины в химическом каталоге, а затем провели всё это компьютерное моделирование и выяснили, что лучший способ схватить нашу цель – это димеризовать её, чтобы, по сути, взять две молекулы циклодекстрина, склеить их вместе в правильной конфигурации, а затем химически модифицировать его определенным образом, чтобы придать ему правильную форму в связующей полости.

Затем он захватывает её, а затем съедает одну молекулу своей цели, немного как Pac-Man, затем оборачивает её, и внутренняя полость формирует форму вокруг цели, которая подходит ей. Затем он может связать его с чрезвычайно высокой аффинностью и специфичностью и уплыть вместе с 7-кетохолестеролом.

Это волшебство нашей технологии, и теперь это также основная предпосылка нашей технологической платформы. Всё, что имеет размер примерно с молекулу холестерина, немного больше или немного меньше, мы можем разработать циклодекстрин, чтобы захватить его и унести вместе с ним.

Стив Хилл: Это действительно вызывает вопрос, очевидно, вы сосредоточены здесь на атеросклерозе и возрастных заболеваниях, но это звучит очень гибко и потенциально может быть использовано для множества иных заболеваний, верно?

Мэттью О'Коннор: Да, множество иных заболеваний, и, как вы сказали, мы в основном сосредоточены на болезнях старения. Но если у вас есть цель, которая связана с врождённым заболеванием, нет никаких причин, по которым мы не могли бы использовать её для этого. Как я уже говорил, циклодекстрины используются в качестве наполнителей и тому подобное, и на рынке есть один циклодекстриновый препарат, который в основном является противоядием от паралича.

Нет никаких причин, по которым мы не могли бы сделать их больше или сделать противоядие от наркотика или что-то в этом роде. У нашей технологии есть много потенциально ценных применений, но сейчас мы сосредоточены на атеросклерозе.

Мы, безусловно, хотим развивать иные возможности нашей технологии или даже лучше, поскольку мы сосредоточены на заболеваниях старения, сотрудничаем с иными учёными, которые хотят попытаться использовать нашу технологию для лечения иных заболеваний, и делаем что-то совместно. Если кто-то из присутствующих считает, что наша технология может найти иное применение, позвоните мне, и мы поговорим.

Стив Хилл: Итак, вы идете; дверь открыта для сотрудничества, что всегда хорошо. Итак, вы выбрали атеросклероз в качестве своей цели, не могли бы вы немного рассказать о рынке и масштабах проблемы, которую представляет атеросклероз?

Мэттью О'Коннор: Представьте себе, что большинство ваших читателей осознают, что это огромная проблема, и на самом деле, как бы вы её ни сокращали, это причина номер один смерти на Земле. Я думаю, что почти каждый знает кого-то, у кого были проблемы с сердцем, у кого был сердечный приступ или кто потерял близкого человека из-за сердечного приступа или инсульта.

Я думаю, что большинство людей не понимают, что сам по себе атеросклероз никого не убивает. Что он делает, так это вызывает сердечные приступы и инсульты, а также вызывает дыхательную недостаточность. В большинстве случаев хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая с возрастом вызывает легочную недостаточность, на самом деле вызвана прежде всего атеросклерозом из-за потери кровотока в лёгких.

Крупные организации здравоохранения, такие как ВОЗ и Министерство здравоохранения и социальных служб США, провели исследования, в которых пытались скорректировать риски заболеваний, посмотреть на их основных участников, а затем присвоить им проценты. Когда вы это сделаете, вы в конечном итоге увидите, что около 60% или более всех смертей от инфарктов, инсультов и ХОБЛ вызваны этими основными причинами: атеросклерозом. Затем, когда вы вернётесь назад и посчитаете это, вы обнаружите, что около 50% всех смертей в мире вызваны атеросклерозом.

Насколько велик рынок? Это триллионы долларов, это просто невообразимо много из-за того, что здесь замешано. Очевидно, мы не говорим, что наше первое лекарство принесёт много триллионов долларов прямо из коробки. Мы начнём с более мелких болезней и будем двигаться дальше.

Существует огромная неудовлетворённая потребность, и область сердечной недостаточности действительно находится в состоянии стагнации прямо сейчас, особенно лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний, и хотя это здорово, что сегодня у нас есть не только статины, но и три разных семейства гиполипидемических препаратов, которые все работают хорошо, но они неэффективны, на самом деле ничто ничего не лечит. Они снижают циркулирующий ЛПНП, так называемый плохой холестерин, который вам также нужен, что может замедлить накопление бляшек, но не обратить его вспять. Наш препарат направлен на то, чтобы обратить это вспять.

Вот что такое наша философия. Мы идём за ущербом, который вызывает болезни и старение, чтобы получить гораздо более существенные преимущества, когда мы на самом деле реализуем их. Это всеобъемлющая философия, которую я привношу в исследования старения: мы не просто пытаемся наложить пластырь на проблемы. Мы не пытаемся замедлить постепенное уменьшение функций, мы на самом деле пытаемся решить проблемы. В этом случае очищаем артерии, чтобы снова сделать их лучше.

Стив Хилл: Это скорее случай лечения причины или как можно ближе к ней, а не симптомов. Итак, теперь важный вопрос, который многие читатели захотят узнать: как продвигаются дела по переносу этого в клинику?

Мэттью О'Коннор: Всё идет очень хорошо. Мы находимся в процессе подготовки к клиническим испытаниям. Мы формируем нашу клиническую команду. Мы привлекли к работе известного эксперта по разработке сердечно-сосудистых препаратов, доктора Ноа Розенберга, и создаем вокруг него команду для планирования, инициирования и проведения клинических испытаний. Важно отметить, что это начнётся через месяцы, а не годы.

Мы собираемся начать клинические испытания в 2023 году, и мы хорошо к этому готовимся. Есть определенное количество вещей, которые вам нужно сделать с кандидатом в лекарства, чтобы быть готовым к этому, и вы можете разделить их на две основные категории.

Во-первых, это тестирование вашего препарата на безопасность, а второе находится в процессе производства, поэтому мы находимся на завершающем этапе тестирования безопасности. Мы занимаемся тем, что называется GLP: проверяем безопасность нашего препарата, обеспечиваем надлежащую лабораторную практику и тщательно документируем всё это для регулирующих органов.

Затем нам нужно изготовить настоящую версию лекарства, которое будет введено людям. Мы сейчас изготовляем несколько килограммов конечного препарата, и это уже началось. Это займет еще пару месяцев, и когда это будет завершено, это будет проанализировано во всех смыслах.

Затем все данные как о производстве препарата, так и о тестировании на безопасность будут переданы в регулирующий орган, после чего мы просим разрешения на начало клинических испытаний. Мы уже на пути к тому, чтобы расставить все точки над всеми нашими «I» и перечеркнуть все наши «T», и тогда мы сможем сразу же начать клинические испытания.

Стив Хилл: Это очень захватывающие вещи. Возможно, даже в этом году мы могли бы увидеть некоторые клинические испытания. Говоря о правилах и регулирующих органах, я заметил, что, пока вы базируетесь в Калифорнии, вы решили инициировать испытания в Великобритании. Что послужило причиной переезда в Великобританию?

Мэттью О'Коннор: Причина, по которой мы поехали в Великобританию, заключалась в так называемом MHRA, британской версии FDA. Многие люди боятся FDA и других регулирующих органов, но мы с самого начала стремились максимизировать наше взаимодействие с регулирующими органами, чтобы мы могли узнать как можно больше о том, чего они хотят от нас, и чтобы мы могли сгладить путь в клинику.

FDA немного скупо на встречи, поэтому типичный путь – это предварительное совещание по исследованию нового препарата (IND) с FDA где-то между шестью месяцами и двумя годами, прежде чем вы собираетесь подать заявку на получение разрешения на запуск IND.

Как правило, у вас есть одна встреча с FDA, затем вы подаёте заявку и всё; тогда, если ваше приложение не работает, у вас проблемы. Мы хотели получить как можно больше взаимодействий с MHRA, и мы знаем, что европейские и британские регулирующие органы постоянно общаются с FDA, и они стараются быть на одной волне.

Мы решили, что будем ходить туда-сюда и пытаться провести в два или три раза больше встреч, прежде чем дойдем до последнего шага. Мы начали с предварительной встречи в Великобритании, где нам сказали, что мы слишком зрелы для предварительной встречи, на которую мы первоначально подали заявку, и сразу же перевели нас на следующий уровень.

Мы пошли на эту первую встречу, и оказалось, что им понравился наш материал. Была создана новая программа, созданная MHRA, под названием «Инновационный путь лицензирования и доступа» (ILAP), на которую компании могли подать заявку до того, как они примут участие в клинических испытаниях.

В США вы можете подать заявку на получение статуса ускоренной программы только после того, как пройдете клинические испытания, но в Великобритании появилась эта новая программа, на которую может подать заявку каждый, и они призвали нас сделать это. Они сказали, что мы будем отличным кандидатом, поэтому мы подали заявку, и нас сразу же приняли. Мы были одной из первых 10 компаний, принятых в программу ILAP в 2021 году.

Это принесло нам много пользы. В нём было много дополнительных советов, а это именно то, что мы искали в первую очередь. Мы получаем много бесплатных советов от MHRA и, возможно, от нижестоящих компаний.

Когда вы находитесь на более поздних стадиях клинических испытаний, существует своего рода адаптивный процесс утверждения, когда вы можете начать подавать заявку на возмещение, то есть они могут начать платить нам за наше лекарство пропорционально тому, какую выгоду они вычисляют вероятностно, которую получают пациенты.

Это означает, что если в наших клинических испытаниях последней стадии они увидят данные и увидят, что бляшки исчезают, они предскажут это ещё до того, как будут получены окончательные результаты, что, вероятно, мы помогаем пациентам, а затем национальная система здравоохранения (NHS) начнёт платить нам за наш препарат, что очень выгодно для новой компании.

Существует своего рода игра «всё или ничего», в которую компании играют вечно с тех пор, как было изобретено регулирование лекарственных средств, когда компания платит за все сто процентов до того дня, когда лекарство будет одобрено, а затем внезапно вы получаете миллионы или миллиарды долларов прибыли.

Идея сгладить это и сделать его немного более постепенным очень привлекательна для нас. Это захватывающая программа, и здорово быть ее частью и прокладывать этот путь. Вот почему мы направляем наши усилия в Великобританию.

Стив Хилл: Поскольку вы работаете с регулирующими органами Великобритании, если ваше испытание будет успешным в Великобритании, могли бы вы передать эти ранее существующие данные из иного регулирующего органа в FDA или EMA?

Мэттью О'Коннор: Да, мы можем использовать все данные. Клинические испытания фазы 1 будут проводиться исключительно в Великобритании. Все эти данные будут полностью применимы на иных основных рынках. Мы разрабатываем наше клиническое исследование таким образом, чтобы оно было полностью приемлемо для FDA и EMA в Европе.

Мы абсолютно точно сможем приступить к клиническим испытаниям фазы 2 в Соединенных Штатах. Конечно, FDA не скажет «да» до того, как они получат результаты, но то, как дела ведутся в Великобритании, будет полностью приемлемо для того, как FDA хочет их видеть, и они примут данные, предполагая, что всё получается хорошо.

Нам не придётся ничего повторять. Нам не придётся ездить из страны в страну, повторяя одни и те же эксперименты по безопасности, которые мы уже провели в иной стране. Всё будет гармонировать друг с другом.

Стив Хилл: Мы говорили о том, чем ты сейчас занимаешься, но я хотел спросить тебя о другом. Вы провели много лет, работая в некоммерческом исследовательском фонде SENS, пока вы и Майк Копе, который изначально был там CEO, не запустили Cyclarity. Как лично вы восприняли переход от работы в некоммерческой биотехнологической компании к коммерческой?

Мэттью О'Коннор: Ну, я знал, что он будет иным, интенсивным и сложным, но на самом деле невозможно предугадать, насколько он будет интенсивным и быстрым, по крайней мере, исходя из нашего опыта. Прошло чуть более трёх лет, и мы прошли путь от концепции до практической реализации, и если всё пойдет по плану, пройдет менее четырех лет, что, я не думаю, является мировым рекордом, но намного выше среднего, и это просто была безумная гонка.

Это очень быстро, это большое давление, и мне пришлось узнать тысячу новых вещей. Каждый день мы во что-то ввязываемся, и нужно принять действительно важное решение. Мы постоянно узнаём что-то новое о каком-то регулировании или каком-то аспекте развития технологии, о котором я ничего не знал около 10 минут назад, и это просто случай погружения или поиска подходящего консультанта и отслеживания их, а затем начать внедрение, и это к следующей проблеме.

Некоторых это не привлекает и, вероятно, слишком напрягает для большинства, но я прекрасно провожу время в своей жизни. Каждый день я встаю, я прыгаю в эти вещи, и это поднимает мне настроение по утрам и поддерживает меня в течение всего дня. Ну, это и кофеин!

Это взрыв, и мы собрали команду, которая, безусловно, отличалась от академической команды. До этого я работал в некоммерческой сфере, поэтому я делал упор на найме людей с опытом работы в отрасли и не нанимал никого, похожего на меня. Я пошёл и попытался нанять людей с иным опытом, которые могли бы дополнить мой, потому что есть так много вещей, которые вам нужно знать и учиться на лету. И один человек не может сделать всё это. Вам нужна команда, вам нужна поддержка, вам нужны люди, которые знают то, чего не знаете вы.

Теперь у нас замечательная команда. Есть также два круга членов команды. У нас есть внутренняя команда, состоящая из штатных сотрудников, а также вторая орбита, состоящая из 50–100 консультантов, на которых мы полагаемся, чтобы выполнить все эти задачи. Люди со всего мира из таких мест, как Китай, Индия, Венгрия, Испания, Великобритания и Франция и многие иные. Это всемирная работа, очень энергичная и динамичная, и да, я отлично провожу время!

Стив Хилл: Похоже, это было действительно сложное, но полезное время, и очень важно получать удовольствие от того, что вы делаете. И на этой ноте я думаю, что на этом всё заканчивается. Какие-либо заключительные мысли?

Мэттью О'Коннор: Я очень ценю поддержку lifespan.io, мы знакомы давно, в основном с момента вашего основания и поэтому я ценю поддержку вас и ваших читателей. Люди могут узнать больше на Cyclarity website и на наших страницах в социальных сетях, на Facebook, LinkedIn, Twitter и Instagram чтобы быть в курсе того, что мы делаем.

У нас впереди захватывающие вещи и, надеюсь, второе и третье лекарства, над которыми мы будем работать и о которых скоро поговорим. Это был взрыв, и мы очень ценим вас и всех, кто поддерживает нас.

Стив Хилл: Отлично, и, как всегда с тобой, Оки, ты закончил его на тизере, второе и третье лекарства в пути, мы с нетерпением ждём возможности услышать об этом больше в ближайшее время. Мы ценим всю проделанную вами работу и то, что нашли время поговорить с нами.