Cyclarity Therapeutics разрабатывает малую молекулу, разрушающую холестериновые бляшки, которая может стать лекарством от убийцы номер один в мире: сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку испытания на человеке запланированы на этот год, мы решили, что пришло время встретиться с Cyclarity и её исполнительным директором по научным вопросам доктором Мэтью О'Коннором, чтобы посмотреть, как идут у них дела.

Мэтью О’Коннор, «Оки», как его знают многие в нашей области, — биолог. У него докторская степень по биохимии, и он занялся наукой, чтобы изучать старение. Он был вице-президентом по исследованиям в SENS Research Foundation в течение девяти лет, а затем несколько лет назад ушёл, чтобы основать дочернюю компанию Underdog Pharmaceuticals, которая теперь называется Cyclarity Therapeutics.

Их основной препарат – циклодекстрин, UDP-003, нацелен на 7-кетохолестерол, окисленную форму холестерина, которая накапливается в клетках и тканях с возрастом. Атеросклероз — это накопление бляшек внутри артерий, образующихся в результате накопления окисленного холестерина.

Новый препарат проникает в клетки и ткани и даже в бляшки, захватывая окисленный холестерин, вытягивая его и выводя из организма безопасно.

Интервью

Стив Хилл: Во время прошлого интервью, которое мы давали около года назад, Cyclarity готовилась к клиническим испытаниям здесь, в Великобритании. Вы упомянули, что вам нужно было выполнить две широкие категории действий: испытания на безопасность и производственный процесс. Как обстоят дела с этими двумя вещами?

Мэттью О'Коннор: Они идут отлично. Мы завершили процесс производства лекарственного материала медицинского качества в соответствии с так называемой Current Good Manufacturing Practice. Этот материал, пригодный для лечения человека, упакован и помещён в стерильные одноразовые флаконы, готовые для пациентов и добровольцев.

Мы ещё завершаем испытания на безопасность, потому что по пути мы немного изменили рецептуру. Итак, есть несколько дополнительных подтверждающих тестов, которые нам нужно провести, прежде чем мы сможем применять его в клинике. Существует множество правил и положений, касающихся введения пациентам новых лекарств, и поэтому нам нужно преодолеть еще несколько препятствий, которые мы завершим в следующем месяце или около того.

Стив Хилл: Что касается производственной стороны, то, как вы хорошо знаете из своего многолетнего опыта работы в этой области, одной из главных проблем сообщества является доступность. Одна из традиционных проблем, например, генной терапии с использованием вирусных векторов и прочие, заключается в том, что они очень дороги. Является ли то, что вы разрабатываете, чем-то, что можно реализовать в большом масштабе и, следовательно, с большей вероятностью сделать доступным?

Мэттью О'Коннор: Да, хотя производство нашего препарата не так дешево, как аспирин или статины, оно намного дешевле, чем биологические препараты, такие как терапевтические антитела или генная терапия, и мы построили процесс производства лекарств таким образом, чтобы его можно было масштабировать. Мы уже увеличили масштабы по сравнению с тем, когда начинали. Несколько лет назад мы производили всего пару сотен миллиграммов нашего препарата за раз, а теперь мы производим несколько килограммов.

Наш процесс масштабируется до десятков или сотен килограммов за раз, и по мере продвижения он будет дешеветь. На данный момент я не думаю, что он когда-либо будет очень дешёвым, например, пенни за дозу, но он должен быть доступен всем и каждому, кто в нём нуждается.

Стив Хилл: Пенни – это здорово, но, конечно, такие лекарства находятся в обращении уже несколько десятилетий и к настоящему времени являются дженериками, что делает их очень дешевыми. Одной из основных проблем является доступность для людей; это звучит хорошо.

Когда мы разговаривали в прошлый раз, вы были готовы начать клинические испытания на человеке в Кембридже, Великобритания, работая с Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA). Я понимаю, что через год ситуация изменилась, и вы решили запуститься в другом месте, можете рассказать подробнее?

Мэттью О'Коннор: Мы продолжаем сотрудничать с MHRA. Фактически, через две недели у нас будет еще одно научное консультативное совещание, которое мы проведем виртуально. Мы очень рады сотрудничеству с MHRA и, надеемся, примем участие в нашем клиническом испытании второй фазы в Великобритании.

Напоминаем вашим читателям, что мы были одними из первых участников британской программы ILAP, инновационного пути лицензирования и доступа, и именно это привело нас в Великобританию. Помимо хорошей окружающей среды, большого количества сотрудников, происходит множество инноваций, особенно в области обработки изображений в Великобритании.

Плохо то, что после Брексита MHRA, похоже, немного отстало от дел и не успевает за нашими текущими требованиями вовремя. В настоящее время получение встреч и ответов на заявки занимает слишком много времени. Нам пришлось перенести первое клиническое испытание на человеке в Австралию, где это более быстрый, оптимизированный и дешёвый процесс.

Мы очень рады работать с замечательными людьми. Стивен Николлс, всемирно известный кардиолог, которого мы пригласили в качестве консультанта, действительно помог проложить путь и показал нам, как ориентироваться в системе и добиться очень быстрого развития событий в Австралии. Мы думаем, что сможем эффективно провести там клинические испытания.

Стив Хилл: Это будет первая фаза испытаний, фаза безопасности, верно?

Мэттью О'Коннор: Да, во второй части клинических испытаний первой фазы у нас будет 12 пациентов. Это сделано для того, чтобы убедиться, что это будет безопасно для пациентов, но это также даст нам возможность посмотреть на этих пациентов и увидеть, улучшаются ли их артериальные заболевания и иные факторы здоровья. Это поможет нам в разработке второй фазы клинических испытаний.

Клинические испытания второй фазы займут больше времени, потому что нам придётся наблюдать за пациентами год спустя. Это будет немного более длительный процесс, но мы надеемся понаблюдать за этими пациентами и посмотреть, начнут ли они получать какие-то преимущества.

Стив Хилл: Я помню, что вы говорили, что это потенциально может снизить частоту инсультов и сердечных приступов на 70 процентов или выше. Это верно?

Мэттью О'Коннор: Наш препарат призван очистить артерии, а это улучшит кровоток. Примерно 70-80 процентов всех сердечных приступов вызваны закупоркой артерий. Поскольку мы собираемся очистить артерии, это должно помочь тем 70-80 процентам населения с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых в противном случае случился бы сердечный приступ.

То же самое должно быть и с инсультами, и фактически аналогично с заболеваниями легких. Это не то, на что мы сейчас обращаем внимание, но подавляющее большинство легочной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, связано с атеросклерозом, закупоркой артерий.

Это вещи, которые звучат по-разному, например, инсульт, проблемы с мозгом, сердечный приступ и легочная недостаточность, но на самом деле у них есть связанные причины, и мы думаем, что со временем мы сможем решить все эти проблемы с нашим препаратом.

Стив Хилл: Ух ты, кто знал, что можно лечить сразу несколько возрастных заболеваний, воздействуя на причины старения, верно?

Мэттью О'Коннор: Очевидно, мы знали, но стоит повторить. Когда вы говорите о причинах заболеваний, старение, безусловно, вносит наибольший вклад в сердечно-сосудистые заболевания и деменцию, потому что вы говорите о том же процессе старения, который происходит в ваших кровеносных сосудах, сердце и мозге. По сути, в игре участвуют одни и те же молекулы.

В случае с нашим препаратом – это холестерин, повреждаемый свободными радикалами. Холестерин есть повсюду в вашем теле, где угодно, в каждой клетке вашего тела есть холестерин. Везде, где молекула холестерина подвергается воздействию свободного радикала кислорода, вы получите то, на что нацелен наш препарат.

Вот почему неудивительно, когда вы слышите заявления о том, что такое лекарство, как наше, воздействующее на определенную форму холестерина, или лекарство, воздействующее на митохондрии, поможет в совершенно несвязанных тканях.

Старый образ мышления заключается в том, что болезнь поражает одну ткань или орган за раз, и у вас есть специалист, который фокусируется на костях, мышцах, сердце или мозге, и он не обращает особого внимания на иные вещи. Когда вы подходите к заболеванию с точки зрения старения, вы обнаруживаете его причины и воздействуете на несколько систем одновременно.

Стив Хилл: Да, вместо того, чтобы играть в современную медицинскую игру «Убей крота», когда появляется один симптом, и вы его убираете, затем появляется другой, вы делаете то же самое снова и повторяете снова и снова, потому что это игра с убывающим результатом. Чем скорее мы сможем перейти от «лечения болезней» к «улучшению здоровья» тем лучше. В связи с этим, что было самым сложным в поставке лечения в клинику?

Мэттью О'Коннор: Разработка новых методов лечения требует много времени и денег. Ранее мы обсуждали процесс масштабирования, который занял много времени и много денег. Процесс тестирования безопасности требует много времени и денег, но некоторые из этих вещей требуют немного времени и денег, а наша область быстро развивается.

Сейчас в биотехнологическую сферу выходит гораздо больше таких компаний, как наша, по сравнению с тем, что было десять лет назад, когда подавляющее большинство компаний находились на стадии фундаментальных исследований. За десять лет до этого это были более академические, обсервационные исследования того, что такое старение.

Десять лет назад вопрос звучал так: «Как мы можем исправить различные аспекты старения, чтобы справиться с болезнями?» а теперь вопрос: «Как мы можем применить то, чему мы научились за последние несколько десятилетий, к состоянию человека?» Всё движется вперед, и всё меняется. Тем не менее, попытка применить терапию к человеку — это совершенно иной уровень затрат, времени и всего такого.

Область старения и биотехнологий омоложения действительно достигла зрелости, и сейчас в ней гораздо больше инвесторов, чем всего пять лет ранее, не говоря уже о десяти годах ранее, и это фантастика. Но увеличение этого пула инвесторов или наведение мостов и альянсов с более традиционными инвесторами в биотехнологии и крупными фармацевтическими компаниями, я думаю, является большой проблемой. Это то, с чем сейчас борются многие из нас, находящихся на клинической стадии, поскольку нам нужно будет собрать десятки, а может быть, и сотни миллионов долларов, чтобы провести клинические испытания и вывести этот препарат на рынок.

Стив Хилл: Я вполне могу себе представить, и, как вы говорите, интереса гораздо больше. В эту область поступает гораздо больше денег, чем десять лет назад. Как вы думаете, что сейчас является самым большим препятствием на пути прогресса в этой области?

Мэттью О'Коннор: Ну, я думаю, что это всё ещё деньги, но это деньги на ином этапе игры. Во-первых, финансирование ранних доклинических исследований стало гораздо более обильным, чем раньше, и это здорово.

Это создало потрясающую экосистему биотехнологических компаний, и теперь будет много компаний, таких как мы, переводящих результаты из доклинической работы в клиническую, поэтому нам всё ещё нужны деньги, чтобы расти и переносить это в клинику.

Это одна проблема. Я думаю, что ещё одна проблема связана с регулированием, потому что, если вы приходите и говорите: «У меня есть антивозрастная терапия», всё равно сложно придумать, как спланировать на ее основе клинические испытания.

Что может быть более практичным сейчас, так это выбрать конкретный измеримый аспект болезни или старения, которые, я думаю, нам не нужно так уж сильно различать, и задаться вопросом: «Как мы собираемся это измерить?» Как мы будем это отслеживать? Как мы собираемся продемонстрировать регулирующим органам, что это показатель, который они могут взять, оценить и затем одобрить?» Как мы собираемся убедить регулирующие органы в том, что конкретный метод лечения достоин одобрения, всё ещё остается проблемой.

Я думаю, что есть хорошие новости и плохие новости. Я думаю, что есть много возможностей для продвижения вперед даже без каких-либо новых определений старения как цели или лечения самого старения. Я думаю, что на самом деле более важно изменить мнение людей, разрабатывающих лекарства, как мы это делаем, придя туда и сделав это сами, но также побудив иных людей, которые обычно занимались бы чем-то более классическим фармацевтическим, начать думать об этом с точки зрения старения и побуждать учёных, врачей и регулирующих органов думать в этом контексте.

Когда дело доходит до выбора показаний, есть из чего выбирать, потому что большинство основных заболеваний сейчас — это болезни старения, поэтому я не думаю, что люди должны разочаровываться, говоря: «О нет, плохие регуляторы не признают старение болезнью, поэтому мы не можем провести клинические испытания антивозрастной терапии». Поскольку вы можете это сделать, вам просто нужно выбрать один аспект старения, и измерять аспекты старения, в таких вещах как как болезни сердца, деменция, функция легких и функция мышц.

Саркопения – это старение мышц, и это признанное показание. Вам просто нужно дать название тому аспекту старения, который вы сможете специально отслеживать и измерять. Вам просто нужно подходить к этому стратегически, и если вы сможете получить одобрение вашего препарата для одного заболевания, вы сможете начать использовать его для лечения иных, связанных с ним заболеваний.

Стив Хилл: Верно, поэтому офф-лейбл использование для лечения иных возрастных заболеваний и состояний, которые имеют те же механизмы и основные причины. В этом есть смысл.

Мэттью О'Коннор: Да, но, тем не менее, я думаю, что нужно проделать некоторую работу, чтобы подтолкнуть регулирующие органы к признанию биомаркеров болезней и старения, которые, как я говорил ранее, не отличаются фундаментально друг от друга, поскольку их можно и нужно измерять в третьей фазе клинических испытаний.

Мы должны иметь возможность, по крайней мере, получить условное, а в некоторых странах так называемое ускоренное или адаптивное одобрение лекарств. Затем, когда оно станет доступно в течение некоторого времени, вы сможете начать показывать такие вещи, как сокращение количества госпитализаций или даже увеличение продолжительности жизни.

Я думаю, возможно, ваша аудитория будет удивлена, узнав, что увеличение продолжительности жизни является вполне приемлемым показанием для клинических испытаний, потому что, если вы сможете показать, что пациенты живут дольше, ваш препарат будет одобрен.

Но я не считаю, что это хорошее показание для короткого и простого испытания, потому что люди живут много времени, и ваше клиническое испытание будет длиться неоправданно долго, чтобы вы могли это показать. Если мы сможем убедить регулирующие органы проявить немного терпения и позволить нам представить общественности убедительный объем данных и об этих долгосрочных показаниях, я думаю, мы будем в лучшей форме. Есть возможности сделать это. Я думаю, что во многих случаях нам просто нужно убедить регулирующие органы расширить эту политику и позволить нам её использовать.

Стив Хилл: По иронии, чем успешнее терапия, увеличивающая продолжительность жизни, тем дольше вам нужно ждать её одобрения в рамках нынешней системы, верно?

Мэттью О'Коннор: Вот почему я считаю, что нужна четвёртая фаза клинических испытаний, которая представляет собой процесс сбора данных после одобрения, в то время как во время третьей фазы мы получаем убедительные данные биомаркеров для получения одобрения или временного одобрения.

Стив Хилл: Есть мысли в пользу модификации заболевания в качестве показания, и FDA должно с этим согласиться, не так ли?

Мэттью О'Коннор: Да, но есть загвоздка. Например, если у меня есть пациент с артерией, которая на 70 процентов заблокирована бляшками, а затем мы проведём лечение и уменьшим её до 20 процентов, это было бы потрясающе, не так ли?

Это было бы огромным прорывом, огромным улучшением здоровья и состояния артерий. Тем не менее, я не знаю ни одной страны в мире, которая в соответствии с нынешней политикой одобрила бы этот препарат на основании того, что я только что сказал. Согласно действующим стандартам, вам необходимо продемонстрировать снижение случаев сердечных приступов, инсультов или смертности.

В этом и есть разница, о которой я говорю: нам нужно добиваться одобрения на основе чего-то измеримого, что должно иметь положительный эффект, например, уменьшение количества бляшек, что приведёт к увеличению кровотока и в конечном итоге должно привести к уменьшению количества сердечных приступов и инсультов.

Если подумать, это действительно неприятно. Вас просят сесть и подождать, пока у людей случится сердечный приступ или инсульт, чтобы увидеть, случаются ли они в вашей группе реже, чем в контрольной группе, верно?

Теперь вы всё ещё хотите собрать эти данные и увидеть, что у людей, которые могут или решают принимать ваше лечение, меньше сердечных приступов и инсультов, чем у людей, которые не принимают ваш препарат. Эти данные нужно собирать в течение времени, но должны ли мы ждать, пока люди получат доступ к потенциально жизненноважным лекарствам, пока вы не докажете это? Я хочу, чтобы у них это было прямо сейчас.

Стив Хилл: Да, некоторые изменения явно нужны в системе регулирования. Что ещё происходит в Cyclarity?

Мэттью О'Коннор: Да, поэтому мы очень рады скоро начать первую фазу клинических испытаний в Австралии и продолжаем тестировать наш препарат в лечении иных заболеваний. Мы сотрудничаем с иными группами для тестирования нашего препарата в иных областях и очень заинтересованы в сотрудничестве с иными группами.

Если есть академические группы или иные компании, у которых есть модельные системы для лечения заболеваний, при которых наш препарат может быть эффективен, мы открыты для сотрудничества. Например, мы рассматриваем заболевания печени. По сути, старение печени, когда у вас возникает печеночная недостаточность, вызванная накоплением липидов и потенциально окисленных липидов, которые нас интересуют.

Было бы здорово, если бы эксперты в разных областях попросили у меня образцы нашего препарата и начали сотрудничество. Чтобы протестировать и посмотреть, что работает и есть ли иные применения нашего препарата, которые мы ещё не рассматриваем.

Это то, чем мы занимаемся, а также разрабатываем новые лекарства. У нас есть платформа для создания и разработки новых лекарств, способных захватывать токсичные биомолекулы, которые с возрастом накапливаются в различных клетках и тканях, удалять их и, возможно, омолаживать.

Мне пока не о чем сообщить, но у нас много дел. У нас есть пять статей, которые мы написали в прошлом году, две из них опубликованы, а ещё три должны выйти в ближайшее время.

У нас в работе много интересных вещей, и многое из них связано с созданием инструментов. Мы создали не имеющую аналогов платформу вычислительной химии для создания циклических углеводов, которые мы разработали для захвата молекул и вытягивания мусора из тканей. Мы также много занимаемся компьютерным моделированием и используем алгоритмы искусственного интеллекта и машинного обучения.

Вместо того, чтобы вручную указывать и говорить: «Сделай это, сделай то», мы обучаем системы делать это самостоятельно. На стороне платформы компании достигнут значительный прогресс, который затмевается прогрессом, которого мы достигли с поступлением нашего ведущего препарата в клинику. Мы надеемся, что в ближайшие годы в нашем портфолио разработки появится, возможно, десять новых лекарств.

Стив Хилл: Звучит очень интересно — высасывать мусор из тканей. Может ли это включать в себя такие вещества, как липофусцин или, возможно, конечные продукты гликирования (КПГ)?

Мэттью О'Коннор: Да, я бы сказал «липофусцин», но в более широком смысле, чем его определение 1970-х годов. Я бы назвал нашу первую лекарственную мишень компонентом липофусцина; он накапливается в лизосомах и представляет собой молекулярный мусор.

Есть и иные подобные вещи: иные токсичные липиды, на которые мы можем воздействовать, и токсины окружающей среды, такие как металлы, загрязнители воздуха и микропластик, которые накапливаются.

Стив Хилл: Было бы здорово иметь такую технологию для борьбы с экологическими катастрофами, и она могла бы оказаться очень полезной для устранения загрязняющих веществ из людей и дикой природы. Это могло бы помочь в ликвидации таких катастроф, как атомная авария, произошедшая в 80-х годах в Чернобыле в Украине, или атомная авария на Фукусиме в Японии.

Как вы говорите, это осталось в тени, но это очень интересно, потому что это вытекает из инженерного подхода, основанного на ремонте повреждений – ключевых причин старения. Опять же, мы возвращаемся к тому, чтобы не просто лечить одно заболевание за раз, а вместо этого устранять основные причины старения, чтобы лечить многие заболевания сразу.

Есть какие-либо заключительные мысли для наших читателей, которыми вы хотели бы поделиться?

Мэттью О'Коннор: Да, следите за нами, подписавшись на нас в Cyclarity Twitter и Cyclarity Facebook, проверяйте Cyclarity website, и подпишитесь на обновления, и свяжитесь с нами, если вы хотите сотрудничать или являетесь инвестором.