Клеткам эмбрионов нужно пробраться по «ландшафту развития» к своей судьбе. Новые открытия касаются того, как у них получается делать это настолько эффективно




В 1891 году, когда немецкий биолог Ханс Дриш разделил двухклеточный эмбрион морского ежа пополам, он обнаружил, что каждая из разделённых клеток в итоге выросла в полноценную, хотя и меньшую по размеру, личинку. Половинки каким-то образом «знали», как поменять программу развития: судя по всему, на этом этапе полные чертежи их развития ещё не были нарисованы (по крайней мере, не чернилами).

С тех пор учёные пытаются понять, как создаётся такой чертёж и насколько он детален. (Сам Дриш, раздосадованный тем, что не может найти ответ на этот вопрос, в отчаянии всплеснул руками и вообще перестал работать в этой области). Сейчас известно, что некая позиционная информация заставляет гены включаться и выключаться по всему эмбриону, и задаёт определённые роли клеткам на основании их местоположения. Однако кажется, что сигналы, переносящие эту информацию, колеблются сильно и хаотично – совсем не так, как можно было ожидать от важных инструкций.

«Эмбрион – место довольно зашумлённое, — сказал Роберт Брюстер, системный биолог из Медицинской школы при Массачусетском университете. – Но каким-то образом он собирается и выдаёт воспроизводимый и чёткий план создания тела».

Та же точность и воспроизводимость снова и снова возникают из моря шума в различных клеточных процессах. Накапливающиеся факты приводят некоторых биологов к смелому предположению: там, где обрабатывается информация, клетки могут часто находить не просто хорошие решения сложных жизненных проблем, но оптимальные – клетки извлекают столько полезной информации из своего сложного окружения, сколько вообще возможно теоретически. Вопросы оптимального декодирования, как говорит Александра Волчак, биофизик из Высшей нормальной школы Парижа, «в биологии повсюду».

Традиционно биологи не рассматривали анализ живых систем как задачи по оптимизации, поскольку сложность этих систем усложняет задачу их количественного описания, и поскольку довольно сложно понять, что именно нужно оптимизировать. Более того, хотя теория эволюции и говорит, что эволюционирующие системы со временем могут улучшаться, ничто не гарантирует, что они будут приближаться к оптимальному уровню.

И всё же, когда исследователи были в состоянии точно определить, что делают клетки, многие из них удивлялись наличию чётких признаков оптимизации. Намёки на это обнаружены в реакции мозга на внешние стимулы и в реакции микробов на химикаты в окружающей их среде. А теперь одни из самых убедительных фактов появились благодаря новому исследованию развития личинок мух, о чём рассказывает работа, недавно опубликованная в журнале Cell.

Клетки, разбирающиеся в статистике


Десятилетиями учёные изучали личинки плодовых мушек, разыскивая подсказки к процессу их развития. Некоторые подробности были ясны с самого начала: каскад генетических сигналов формирует определённую последовательность по оси от головы к хвосту. Затем сигнальные молекулы, морфогены, проникают сквозь ткани эмбриона, в итоге определяя формирование частей тела.

Особенно важную роль играют четыре гена «разрыва» [gap genes], которые по отдельности экспресируются в широких, пересекающихся областях тела по его оси. Производимые ими белки помогают регулировать экспрессию генов «парного правила» [pair-rule genes], создающие очень точные периодические полосатые узоры вдоль эмбриона. Полоски задают основу позднего деления тела на сегменты.


Сравнение экспрессии гена разрыва и гена правила пар

Как клетки разбираются в этих градиентах распространения, всегда было загадкой для учёных. Было распространено предположение, что после того, как уровни белков направляют клетки примерно в нужном «направлении», последние постоянно отслеживают изменяющееся окружение и по мере развития постоянно проводят корректировку, приходя к своему предназначению на достаточно позднем этапе. Эта модель перекликается с «ландшафтом развития», которую в 1956 году предложил Конрад Хэл Уоддингтон. Он сравнил процесс настройки клеток на свою судьбу с шаром, катящимся по последовательности ложбинок со всё увеличивающимся уклоном и раздваивающимся путям. Со временем клетке необходимо приобретать всё больше и больше информации для уточнения своих позиционных данных – будто бы она нацеливается на то, где и в какой форме ей нужно быть, играя в «20 вопросов» – так это описал Жане Кондев, физик из Брандейского университета.

Однако подобная система подвержена несчастным случаям: некоторые клетки неизбежно выберут не тот путь и не смогут вернуться. Тем не менее, сравнение эмбрионов мух показало, что расположение полосок по парному правилу происходит с невероятно малой погрешностью, всего в 1% от длины эмбриона – или с точностью до одной клетки.


Томас Грегор, биофизик из Принстонского университета

Это заставило группу исследователей из Принстонского университета под руководством Томаса Грегора и Уильяма Биалека, подозревать нечто другое: что клетки могут получать всю необходимую для определения своего местоположения информацию о полосках из уровней экспрессии одних лишь только генов разрыва, хотя они не обладают периодичностью, и, следовательно, не являются очевидным источником подобного рода инструкций.

Именно это они и обнаружили.

В течение 13 лет они измеряли концентрацию белков морфогена и гена разрыва, в каждой клетке, от одного эмбриона к другому, чтобы определить, как именно, скорее всего, будут экспрессированы четыре гена разрыва на каждой из позиций вдоль оси от головы к хвосту. На основе распределения этих вероятностей они создали «словарь», или декодер – исчерпывающую карту, способную выдавать вероятностную оценку местоположения клетки на основе уровней концентрации белков гена разрыва.

Примерно пять лет назад исследователи – среди них были Мариэла Петкова, начинавшая эти измерения ещё студентом в Принстоне (сейчас она готовится к защите докторской по биофизике в Гарварде) и Гаспер Ткачик, сейчас работающий в Австрийском институте науки и технологий – определили это сопоставление, предполагая, что оно работает, как оптимальный Байесовский декодер (т.е. декодер, использующий правило Байеса, вычисляющее вероятность события на основе базовых условных вероятностей). Байесовская платформа позволила им выдавать «наилучшую догадку» о позиции клетки на основе лишь экспрессии гена разрыва.

Команда обнаружила, что флуктуации четырёх генов разрыва можно использовать для предсказания расположения клеток с точностью до одной клетки. Однако для этого требуется не меньшее, чем максимальная информация обо всех четырёх генах: на основе активности только двух-трёх генов предсказания декодера оказываются куда как менее точными. Версии декодера, использовавшие меньше информации обо всех четырёх генах разрыва – к примеру, такие, которые реагировали только на факт включения или отключения генов – также хуже справлялись с предсказаниями.


Уильям Биалек, биофизик из Принстона

Как говорит Волчак: «Никто до этого не измерял и не показывал, насколько хорошо информация о концентрациях этих молекулярных градиентов указывает на определённое местоположение на оси».

И вот они сделали это: даже учитывая ограниченное количество молекул и шум системы, варьирования концентраций генов разрыва было достаточно для того, чтобы отделять две соседние клетки на оси от головы к хвосту – и оставшаяся часть генетической сети, судя по всему, оптимальным образом передавала эту информацию.

«Но один вопрос всегда оставался открытым: нужно ли всё это биологии? – сказал Грегор. – Или это просто что-то, что мы меряем?» Могут ли регуляторные участки ДНК, реагирующие на гены разрыва, на самом деле быть устроены так, чтобы иметь возможность декодировать информацию о местоположении, заключённую в этих генах?

Биофизики объединились с биологом Эриком Вишаусом, нобелевским лауреатом, чтобы проверить, действительно ли клетки пользуются информацией, потенциально им доступной. Они создали эмбрионы-мутанты, изменяя градиенты морфогенов у молодых эмбрионов мух, что изменило последовательность экспрессии генов разрыва, и в итоге привело к тому, что полоски парного правила сдвинулись, исчезли, начали дублироваться или размываться. Исследователи обнаружили, что даже в таких случаях их декодер мог предсказывать изменения в мутировавшей экспрессии с удивительной точностью. «Они показали, что, хотя у мутантов и сломана карта расположения, декодер всё равно её предсказывает», — сказала Волчак.


Закодированный чертёж плана тела
1) На раннем этапе развития клетки вдоль тела испытывают различные уровни генов разрыва.
2) Уровни генов разрыва могут очень точно определять, где именно должны быть активны гены парного правила.
3) Всё это приводит к формированию сегментов тела на поздних этапах.


«Можно было подумать, что если бы декодер получал информацию из других источников, то клетки нельзя было бы обмануть таким образом, — добавил Брюстер. – Декодер бы не сработал».

Эти открытия обозначают новую веху, согласно Кондеву, не участвовавшему в исследовании. Они говорят о существовании «физической реальности» у предполагаемого декодера, сказал он. «В процессе эволюции эти клетки поняли, как реализовать подход Байеса с использованием регуляторной ДНК».

Как именно клетки делают это, остаётся загадкой. Пока что «вся эта история чудесная и волшебная», — сказал Джон Рейниц, системный биолог из Чикагского университета.

И всё же работа даёт новый способ рассуждать о раннем развитии, регуляции генов, и, возможно, об эволюции.

Более неровный ландшафт


Открытия дают возможность по-новому взглянуть на идею Уоддингтона о ландшафте развития. Грегор говорит, что результаты их работы свидетельствуют против необходимости игры в 20 вопросов или постепенного улучшения знания. Ландшафт «неровный с самого начала», сказал он. Вся информация там уже есть.

«Судя по всему, естественный отбор достаточно сильно подстёгивает систему, и она достигает той точки, где клетки работают на пределе физически возможного», — сказал Мануэль Разо-Мехийя, аспират из Калифорнийского технологического института.


Эрик Вишаус, биолог из Принстонского университета, лауреат Нобелевской премии

Возможно, что эффективная работа клеток в данном случае – всего лишь счастливая случайность: поскольку эмбрионы мух развиваются очень быстро, в этом случае эволюция, возможно, «нашла оптимальное решение из-за жёсткой необходимости делать всё очень быстро», — сказал Джеймс Бриско, биолог из Института Фрэнсиса Крика (Лондон), не принимавший участия в работе. Чтобы определённо установить наличие некоего общего принципа, исследователям придётся испытать декодер и у других видов, включая те, что развиваются медленнее.

Тем не менее, эти результаты поднимают новые, интригующие вопросы по поводу регуляторных элементов, часто представляющих собой загадку. Учёные не знают точно, как именно регуляторная ДНК кодирует управление активностью других генов. Открытия говорят о том, что здесь работает оптимальный Байесовский декодер, позволяющий регуляторным элементам реагировать на очень небольшие изменения в комбинированной экспрессии генов разрыва. «Можно задать вопрос, что именно в регуляторном ДНК кодирует декодер? – сказал Кондев. – И что именно заставляет его декодировать оптимальным образом? Такой вопрос мы не могли задать до появления этого исследования».

«Это исследование и делает следующей задачей в данной области именно этот вопрос», — сказал Бриско. Кроме того, может существовать несколько способов реализации такого декодера на молекулярном уровне, что означает, что эту идею можно применять и к другим системам. Намёки на это появлялись в развитии нервной трубки у позвоночных, которая является предшественником центральной нервной системы – а это требует совершенно другого механизма.

Кроме того, если этим регуляторным регионам требуется реализация оптимального декодирования, это в принципе может ограничивать их эволюцию, и, следовательно, эволюцию всего организма. «У нас пока есть только один пример – жизнь, появившаяся на этой планете в результате эволюции», — сказал Кондев, поэтому нам неизвестны важные ограничения того, какой жизнь может быть в принципе. Открытие факта байесовского поведения у клеток может намекать на то, что эффективная обработка информации может быть «общим принципом, заставляющим кучку собравшихся вместе атомов вести себя примерно так, как по нашему мнению должна вести себя жизнь».

Но пока это лишь намёк. Хотя это было бы что-то вроде «мечты физика», сказал Грегор, «мы ещё очень далеко от доказательства всего этого».

От проводов на дне океана до нейронов в мозге


Концепция оптимизации информации происходит из электротехники. Сначала эксперты хотели понять, как лучше всего кодировать и декодировать звук, чтобы люди могли разговаривать по телефону по трансокеанским кабелям. Позже это превратилось в более общий вопрос оптимальной передачи информации по каналу. Применение этой платформы к изучению сенсорных систем мозга и того, как они измеряют, кодируют и декодируют входные данные, не было чем-то из ряда вон выходящим.

Сейчас некоторые эксперты пробуют размышлять о сенсорных системах таким способом. К примеру, Разо-Мехийя, изучал, насколько оптимально бактерии ощущают и перерабатывают химические вещества в окружающей среде, и как это влияет на их физическую форму. Волчак с коллегами задали вопрос, как может выглядеть «хорошая стратегия декодирования» в адаптивной иммунной системе, которая должна распознавать и реагировать на огромный ассортимент незваных гостей.

«Не думаю, что оптимизация окажется эстетической или философской идеей. Это вполне конкретная вещь, — сказал Биалек. – Принципы оптимизации частенько приводили к измерению интересных вещей». Окажутся ли они правильными или нет – он считает, что размышлять на эту тему в любом случае продуктивно.

«Конечно, сложность в том, что во многих системах декодируемое свойство не является чем-то простым, вроде одномерного расположения [клетки на оси эмбриона], — сказала Волчак. – Эту задачу тяжелее определить».

Именно из-за этого система, которую изучают Биалек с коллегами, так притягательна. «В биологии не так уж много примеров того, как высокоуровневая идея, вроде информации, приводит к математической формуле», которую затем можно проверить в экспериментах над живыми клетками, сказал Кондев.

Именно этот союз теории и эксперимента восхищает Биалека. Он надеется увидеть, как этот подход будет дальше направлять работу, идущую в данном контексте. «Что пока неясно, — сказал он, — является ли наблюдение оптимизации какой-то диковинкой, возникающей то тут, то там, или в ней есть нечто основополагающее».

Если последнее окажется верным, «это будет потрясающе, — сказал Бриско. – То, что эволюция способна находить чрезвычайно эффективные способы решения задач, окажется удивительным открытием».

Кондев соглашается с этим. «Физик надеется, что феномен жизни связан не только с определённой химией, ДНК и молекулами, из которых состоят живые существа – что он шире этого, — сказал он. – А что может быть шире? Я не знаю. Возможно, данная работа немного приподнимет эту завесу тайны».

Комментарии (21)


  1. epishman
    17.04.2019 16:05

    Короче я так и не понял где хранится программа развития


    1. Hardcoin
      17.04.2019 17:29
      +1

      Итоговый чертеж нигде не хранится. Для примера возьмите игру "жизнь". Где хранится итоговая позиция, которая получится из какой-то начальной? Нигде.


      А начальная программа — в генах и белках зародышевой клетки.


      На хабре, кстати, есть статья, которая интересно рассказывает о развитии зародышей.


      https://m.habr.com/ru/post/400905/


      1. epishman
        17.04.2019 19:47

        Спасибо за ответ. Но не убедили. Я инженер-конструктор авиационных двигателей. Был. И знаю сколько шкафов занимает только конструкторская документация. А есть еще технологическая и эксплуатационная. Генетическим алгоритмом пока никому не удалось спроектировать даже простой мобильник.
        PS
        Конкретно про муху — как генная сеть умудряется обеспечить гравитационно-аэродинамическую балансировку этой самой мухи?
        PPSS
        Емкость генома в пределе около 3Гб, это вместе с белками, то есть собственно на конструкцию и генезис вообще копейки.


        1. eandr_67
          17.04.2019 21:23

          Попробуйте посмотреть https://www.youtube.com/watch?v=ik9t96SMtB0 — не в самой первой лекции, но в нескольких лекциях в начале курса Сапольски подробно разбирает механизмы эволюции с точки зрения современной генетики. Аналогия со шкафами, забитыми документацией, совершенно ложна. Это больше похоже на монтаж в кино или звукозаписи — когда склеиваются разные кусочки исходной ленты. И результат зависит не только от исходника (ДНК), но и от схемы склейки.

          Кремниевые «нейроны», «генетические» алгоритмы, попытки пересчитать «ёмкость» ДНК в байтах — это предельная примитивизация реальных биологических процессов. За миллиарды лет эволюция создала очень эффективную и очень компактную систему репликации, до полноценного моделирования которой современной науке — как до Луны пешком.

          P.S. Дело не в объёме «памяти», а в эффективности её использования. Например, скомпилированный код на языке Forth займёт на порядки меньше памяти, чем аналогичный код на C. И механизм записи информации в клетке куда ближе к количеству информации по Колмогорову, чем по Шеннону.


          1. epishman
            17.04.2019 21:46

            Спасибо, изучу. Про Колмогорова в курсе, только, насколько я понимаю, количественная мера информации до сих пор не определена, и поэтому нельзя даже постулировать что-то типа закона сохранения информации, потому что неясно сколько ее вообще. А про эффективную упаковку, это я понимаю.


        1. Hardcoin
          18.04.2019 12:48

          Генетическим алгоритмом пока никому не удалось спроектировать даже простой мобильник.

          Природе тоже не удалось. Так что сравнение неудачное.


          Сеть не обеспечивает балансировку. Она делает ровно ту муху, у которой необходимая балансировка есть. 3Гб кода — это очень и очень много, если не тратить место на картинки.


          В любом случае, даже если программа не ясна полностью, это не значит, что там есть какая-то ещё магия (душа? Даже христиане не наделяют муху душой).


          1. epishman
            18.04.2019 13:25

            Хорошо что нет души, по крайней мере не буду мучаться в аду.
            PS
            А если серьезно, я согласен, что генетический алгоритм — это просто другое представление информации — не в виде сборочного чертежа, а в виде технологии изготовления, но количество информации должно быть соизмеримо. Авиадвигатель, 100 тыс. деталей, у каждой 6 координат (двухбайтных слов), итого только сборочный чертеж весит минимум 1,2 Мб. Если добавить сюда деталировку (чертеж каждой детали), с прочностными, аэродинамическими, тепловыми и вибрационными расчетами, технологическими режимами и чертежами технологической оснастки — получим уже более гига (действующие инженеры могут подтвердить). А муха вроде посложнее будет, она размножаться умеет.


            1. Hardcoin
              18.04.2019 15:10

              но количество информации должно быть соизмеримо.

              Как мы видим на практике — не должно быть. Муха же работает. И на тех этапах, которые изучены (формирование тела, окраски, крыльев), процесс идёт именно с той информацией, что есть а белках и днк. И на каждом этапе её достаточно, что дойти до следующего этапа.


              1. epishman
                18.04.2019 16:52

                Я пока этого не вижу. Градиент белков на этапе 2-х клеток не объясняет аэродинамической стабилизации, увы. Подождем более подробных пояснений.


                1. Hardcoin
                  18.04.2019 23:06

                  Суть не в объяснении. Посмотрите этап формирования крыльев. Там такой же градиент белков. То есть правило формирования крыла вполне есть. А вот то, что это крыло — хорошее — это просто результат отбора. Миллиарды крыльев, у кого плохой градиент — не оставят потомство. Остались только хорошие градиенты.


            1. JINR
              18.04.2019 22:43

              Если использовать вашу аналогию, то мне кажется, что «там» записана только технология изготовления. Никаких расчётов, режимов и т.п. В генетике это обеспечивается тем, что с каждым «изделием» идёт эта технология в виде «сопроводительной документации». И во время «сборки» и/или «эксплуатации» она немного изменяется. И при последующих сборках повторением этой технологии получаются удачные или неудачные экземпляры, которые потом либо используются для копирования, либо нет (не доживают). Т.е. документации должно быть намного меньше.
              P.S. Ну, может, ещё «оснастку» можно включить.


        1. mishast
          18.04.2019 15:28

          Не стоит сравнивать «мобильник», «двигатель» и живой организм. Это совсем по другим принципам работает.

          У бактериофага T4 (вирус), например, капсюль «сам собирается», это значит просто вырабатываются белки А, Б, В, они вместе САМИ слипаются и получаются капсюль.
          А ваш мобильник и двигатель так может? Сколько будет занимать документация двигателя, который сам себя собирает?
          При этом «код» этих белков занимает считанные байты. Конкретно, сколько занимает ДНК капсюля не знаю, а искать сейчас не хочу, но вот еще пример.
          Ген инсулина делает из сахара — глюкозу.
          Он состоит из 51-й аминокислоты, 1 аминокислоту можно закодировать 5-ю битами. Получается, 32 байта.

          Так что 3Гб это ОЧЕНЬ много. Там еще и мусора полно.


        1. oracle_and_delphi
          18.04.2019 17:04

          Генетическим алгоритмом пока никому не удалось спроектировать даже простой мобильни

          На Хабре писали, что генетическим алгоритмом было созданно некое электронное устройство правильно работающее за счёт паразитных наводок и помех работающих в нём как багофичи.


    1. mdn-tech
      18.04.2019 00:54

      В работающих биологических системах часть информации передаётся через электрические сигналы (используются электрические/магнитные поля). Вполне возможно, что молекулярный уровень в рамках передачи информации не последний.


      1. epishman
        18.04.2019 13:37

        Вопрос источника этих сигналов. Логично, что эмбрион воспринимает команды организма матери, но успехи искусственной утробы заставляют в этом сомневаться.


        1. mdn-tech
          18.04.2019 19:58

          Сама структура клетки вполне может является источником «опорного» сигнала.


  1. NeoCode
    17.04.2019 18:38

    Просто шикарно, аж дух захватывает — от перспектив, которые перед нами открываются, когда мы полностью декодируем эти коды жизни.
    А вот насколько решаема обратная задача — по заданным характеристикам спроектировать живое существо, которое бы смогло развиться из единственной клетки и не погибнуть на каком-то промежуточном этапе? Насколько сильно зацепление разных слоев, есть ли там хоть какая-то модульность и аналог языка программирования, или это решается только грубыми эвристическими методами или полным перебором?


    1. Foror
      20.04.2019 19:32

      image


  1. arTk_ev
    17.04.2019 19:30

    Не понимаю, а Тьюринга они не читали? Диффузная реакция и реакция Белоусова — Жаботинского уже давно известны и работают. Ну и целый пласт эволюционных и генетических алгоритмов и самоорганизации.
    Так и не понятно, причем тут вообще оптимальный Байесовский декодер и о чем вообще статья? Одна демагогия без вывода.


    1. epishman
      17.04.2019 21:48

      Реакция БЖ это не эволюция а аттрактор, по сути автоколебания. А примеры реального усложнения систем во внешнем потоке негэнтропии мне неизвестны.


      1. arTk_ev
        17.04.2019 22:19

        Реакция да, она объясняет каким образом формируется эти узоры.
        Товарищ Hardcoin уже дал интересную ссылку по похожему исследованию.
        m.habr.com/ru/post/400905/?_ga=2.31223164.214709148.1555528573-1941407116.1524644634

        Вот тут действительно весьма интересно, и как раз без реакции диффузии не обошлось.