Ноотропы — препараты, стимулирующие интеллектуальную деятельность и обеспечивающие разгон нервной системы — это самый широкий класс разрешённых допингов, который продолжает активно развиваться и расширяться. Стремясь рассказать об этих веществах, не скатываясь в рекламу психоактивных добавок, а также максимально полно осветить нейрофизиологические принципы действия этих препаратов, я вновь обратился за помощью к уважаемой Анастасии Лазукиной @anastasiamrrиз команды «Биореактора», и эта работа превратилась в её очередной основательный гостевой пост для моего блога. С удовольствием приглашаю вас под кат и надеюсь, что блестящие нейрофизиологические подробности, иллюстрирующие низкоуровневое устройство «умных таблеток», будут вам интересны. Далее — от автора.

Ноотропы сейчас штабелями лежат в аптеках, в супермаркетах и в особенности в магазинах спортивного питания. Они настолько прочно заняли свою нишу в нашей жизни, что порой мы даже не замечаем, как их употребляем.  

В чем вообще «суть» ноотропов и зачем они нужны в таком разнообразии и количестве? Каждому мозгу на свой вкус?  На самом деле, всё не так просто. Ноотропы — это лекарственные средства, улучшающие когнитивные функции. Иными словами, эти вещества позволяют спать и тупить меньше, а запоминать информацию, радоваться жизни и решать задачи — больше и, главное, эффективнее.

Так что же, просто пошёл в аптеку, купил таблеток, закинулся и…. Ничего. Почему же?

Во-первых, большинство ноотропов так или иначе имеет накопительный эффект и за 2-3 приёма ничего не даёт. Ноотропы улучшают метаболизм в нейронах, а на это требуется время. Вы же не рассчитываете разок сходить в зал и скинуть сразу весь лишний вес? Тут ситуация аналогичная. Привет всем, кто закидывается глицином перед экзаменами, продолжайте дальше (спойлер: никакие курсы глицина вам не помогут, это классическое плацебо). Но есть еще одна причина. И о ней далее…

Во-вторых. У людей и других животных, оснащённых центральной нервной системой, имеется хорошо изученный гематоэнцефалический барьер. Это специальная «стена», которая изолирует центральную нервную систему от остального организма. Изолирует — в прямом смысле. По умолчанию никто и ничто не может сквозь этот барьер проникнуть. Почти. Одно из наиболее важных исключений — глюкоза, она спокойно преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Сравнительно небольшое количество других веществ могут преодолевать ГЭБ. Такая защита нужна для того, чтобы разные вирусы (в более широком смысле — инфекционные агенты) и токсичные молекулы не атаковали ЦНС. Кстати, это дополнительно объясняет, почему эффект ноотропов накопительный и довольно медленный. У многих ноотропов крупные молекулы, которые плохо преодолевают ГЭБ. Соответственно, в дело вступает лишь некоторая часть действующего вещества, указанного в дозировке. Для достижения эффекта необходимо принимать ноотропы длительным курсом.

О роли ГЭБ в работе центральной нервной системы (ЦНС)

В сущности, ноотропы — это препараты для оверклокинга центральной нервной системы, а ГЭБ — интерфейс для спасения тебя от зла защиты центральной нервной системы от крупных молекул, бактерий и вирусов. Эта защита срабатывает даже против некоторых элементов нашей иммунной системы. Как же могла образоваться такая избирательная защита? Почему аналога ГЭБ нет у других органов и систем? Дело в особом метаболизме нервных клеток. Нейроны — самые настоящие неженки и очень болезненно реагируют на малейшие изменения во внутренней среде. Еда им нужна своя: кетоновые тела или глюкоза, ионы отборные. Нейроны в масштабах нашего организма — это «пассажиры бизнес‑класса», те, которых в самолёте шторкой закрывают. Подобную «шторку» организм выстроил и для нейронов, и получился ГЭБ, предохраняющий клетки головного мозга от всяческих вторжений и, в том числе, от произвола иммунной системы. Иммунная система не в самых хороших отношениях с ЦНС и при малейшей возможности норовит её разрушить.

Как устроен ГЭБ? Почему пропускает одни молекулы, а другие — нет?

Как говорилось выше, ГЭБ — это проницаемая стена, которая отделяет центральную нервную систему от всего остального организма. Этот «водораздел» проходит по границе кровеносных сосудов. То есть, в любом кровеносном сосуде центральной нервной системы действует ГЭБ. Конечно, под ЦНС подразумеваются не все нервные клетки, а только те, которые слагают спинной и головной мозг. Есть еще периферическая нервная система — та, что транслирует и исполняет приказы центральной.

Итак, ГЭБ покрывает кровеносные сосуды ЦНС, но ГЭБ же кровеносные сосуды и образует. Внутренний слой капилляров головного мозга выстлан специальными клетками — эндотелием. Особенность эндотелиальных клеток в том, что они необычайно плотно прилегают друг к другу. Намного плотнее, чем клетки других тканей. В других тканях вещества могут просачиваться между клетками через межклеточное вещество. А эндотелиальные клетки ГЭБ настолько плотно примыкают друг к другу, что образуют практически бесшовную сплошную структуру. Поэтому все поступающие вещества эти клетки пропускают сами через себя, являясь своеобразными охраняемыми КПП с чётким «реестром» того, что можно пропускать, а что — нет.

Слой эндотелиальных клеток опоясан базальной мембраной. Это бесклеточный слой-отделитель, толщина которого у ГЭБ составляет 50 нм. Физически базальная мембрана напоминает ленту скотча: одна сторона у неё клейкая, а другая — нет. Чтобы клетки эндотелия случайно не проросли внутрь мозга, их нужно ориентировать: развернуть нужной стороной в нужную сторону. В этом и заключается функция базальной мембраны. 

Следующий защитный слой образуют перициты. Эти клетки также осуществляют функции переноса молекул и помогают «выявлять нарушителей». Перициты тоже расположены на базальной мембране, только обращены в обратную сторону от эндотелиоцитов. Перициты плотно прилегают к эндотелиоцитам и в некоторых местах даже срастаются друг с другом, образуя систему, в которой две клетки имеют общую цитоплазму. Кроме того, они характеризуются макрофагальной активностью: если какой-то нарушитель все же прорвался в ЦНС и бродит там, то перициты могут поймать его и нейтрализовать. Ещё перициты способны сокращаться. Для этого они насыщены сократительным белком — актином. Благодаря сокращению перицитов регулируется ширина просвета сосудов в ЦНС и, соответственно, регуляция кровяного давления. 

Наконец, рассмотрим астроциты.  Это вспомогательные клетки нервной ткани. Астроциты (как понятно из названия) имеют звёздчатую форму, так как обладают множеством длинных отростков. Отростки астроцитов оплетают все вышеописанные клеточные слои, соприкасаясь с эндотелием со стороны мозговой ткани, и обеспечивают некоторые дополнительные свойства эндотелия. Например, эндотелий приобретает способность к повышенной экструзии ксенобиотиков из ткани мозга. Несмотря на то, что астроциты играют вспомогательную роль в работе нейронов, именно они отвечают за формирование ГЭБ. Если извлечь астроциты из мозга и подсадить в другие органы, то они оплетут местные сосуды своими «щупальцами» и сделают из этих сосудов аналог ГЭБа с близкими функциями. Кроме того, астроциты осуществляют транспорт питательных веществ от сосудов к нейронам, а также вырабатывают защитные вещества для миелиновой оболочки. Например они ответственны за выделение холестерина. Да-да, мозгу нужен холестерин. Только не надо его есть. Он не проходит через ГЭБ. Весь холестерин мозга синтезирован самим мозгом. 

Сами нейроны тоже входят в состав ГЭБ. Они иннервируют капилляры и оказывают влияние на функционал всего барьера. Нейроны регулируют экспрессию ГЭБ-ассоциированных белков, просвет стенок сосудов и проницаемость гематоэнцефалического барьера. Например, если нейрону хочется покушать, то он требует увеличить проницаемость сосудов, чтобы ему досталось больше еды. Или, наоборот, требует уменьшить проницаемость, чтобы не травиться токсинами.

При этом, не все отделы мозга оснащены ГЭБ (хотя исключений немного). Например, нейроны дна IV желудочка не имеют ГЭБ, поэтому подвергаются атаке растворённых в крови веществ — в данном случае это не баг, это фича. Если в крови обнаружится нечто токсичное, то эти нейроны пострадают, но просигнализируют остальным, что организм отравлен, и налицо настоящая боевая тревога. Также ГЭБ отсутствует в некоторых других участках мозга: там, где вырабатываются гормоны, которые не могут ГЭБ преодолеть. Поскольку гормоны должны попасть в кровоток, а ГЭБ этому мешает, в ЦНС предусмотрены такие локальные зоны без ГЭБ.

Что ГЭБ пропускает? На самом деле есть ряд веществ, которые проходят. Это объясняет, почему ГЭБ не спасает нас от алкоголя, почему кофе действует именно так, как мы привыкли. Известно, что через ГЭБ проникают морфий, атропин, бром, стрихнин, кофеин, уретан, алкоголь и еще некоторые другие вещества. К слову, если вещество растворимо и в воде, и в липидах, то у него есть все шансы проскочить ГЭБ.

Все элементы ГЭБ очень тесно связаны друг с другом, что и обеспечивает уникальную защиту для ЦНС. Здесь мы подходим к ответу на вопрос, почему ноотропы нужно принимать подолгу, курсами, и почему от ударной дозы не будет желаемого эффекта. 

Итак, некоторые ноотропы с трудом преодолевают ГЭБ, и из-за этого их необходимо принимать в течение долгого времени. Однако, если вещество-ноотроп в принципе преодолевает ГЭБ, почему же оно не даёт мгновенного эффекта? Об этом поговорим далее. 

Ноотропы и механизм их действия

Чтобы понять механизм действия, необходимо разобраться в природе вещества. И дело в том, что… рассказывать тут особо и нечего. Никто доподлинно не знает, как работают ноотропы. Об этом есть только некоторые общие предположения, и всё. Когда в свое время был синтезирован пирацетам, который должен был помогать от укачивания, в ходе клинических испытаний случайно выяснилось, что он также улучшает когнитивные функции. Позже были обнаружены и другие вещества со схожим эффектом. Их назвали ноотропами. Таким образом, под термином «ноотропы» объединили много самых разных веществ, не имея чёткого понимания, как именно они работают. Тем не менее, можно вычленить некоторые общие эффекты ноотропов, благотворно влияющие на мозг. 

1. Влияние на биоэнергетические процессы в нейроне

Ноотропы могут оптимизировать энергозатраты нейрона. Нейрон меньше устает и может работать дольше. С другой стороны, ноотропы помогают выводить продукты обмена, и нейрону от этого тоже в целом неплохо. 

2. Ноотропы могут активировать в клетке так называемые «вторичные посредники»

«Вторичные посредники» — это специальные молекулы (чаще белки), которые участвуют в передаче сигналов внутри клетки. Иными словами, клетка оперативнее реагирует на внешние стимулы. 

Сигнал попадает в рецептор. От рецептора активируется внутриклеточный белок. Затем он активирует другой… Происходит цепная реакция.  

3. Ноотропы могут взаимодействовать с нейромедиаторами

Нейромедиаторы — это особые вещества, которые обеспечивают передачу информации (импульса) между нейронами. Нейромедиаторы сами или опосредованно могут влиять на скорость передачи этих данных. 

4. Ноотропы могут влиять на проницаемость сосудов для кислорода, глюкозы и других веществ, в которых нуждается мозг

Например, принимая сермион (по назначению врача, обязательно, как и другие лекарственные средства), можно улучшить функцию сосудов головного мозга, качественнее питать серое вещество и, следовательно, заставить мозг работать лучше.

Хорошо, скажете вы, но коль скоро ноотропы всё-таки проходят через ГЭБ — что мешает им сильно влиять на ЦНС? Вообще ничего. Просто те ноотропы, эффект которых наиболее силён и выражен, выделяют в группу психотропных веществ, подразумевая более быструю и явную реакцию ЦНС. Скажем, если какой-то ноотроп чрезмерно разгоняет перенос нейромедиаторов, то он попадает в число запрещённых веществ. «Перегревать» ЦНС достаточно опасно. 

Стоит отметить, что чаще всего фармакологический эффект оказывают не сами ноотропы, а какие-то их производные, которые появились из ноотропов в ходе их химической обработки в организме (метаболизма). Также ноотропы могут повлиять на некоторые процессы, в результате которых образуются молекулы, влияющие на ход метаболизма. Кстати, в принципе это уточнение справедливо для очень многих лекарственных препаратов. 

Теперь, когда мы примерно разобрали, как ноотропы могут влиять на нас, предлагаю закрепить эту информацию на реальных примерах. Поехали. 

Наиболее распространённым (псевдо)ноотропом является кофеин. Он активизирует доступ к парочке нейромедиаторов, а именно к аденозину. Самым простым образом — блокируя рецепторы, к которым аденозин прикрепляется. Вуаля, вы бодры, жаль, что ненадолго. В этом случае мы как раз можем говорить, что кофеин является слабым психостимулятором, действует быстро и проникает через ГЭБ.

1. Пирролидоновые ноотропы (рацетамы) 

В некоторых странах эти ноотропы можно приобрести без рецепта, а где‑то — только по рецепту. Самый популярный из них — пирацетам. Он стимулирует интеллектуальную активность, повышает умственную работоспособность. В нагрузку получите возбуждающий эффект, который вполне может проявиться в виде нарушения сна и гиперкинезии. Механизм действия рацетамов следующий: они сокращают время, в течение которого АМРА‑рецепторы (рецепторы, которые передают быстрые возбуждающие сигналы) находятся в нечувствительном (десенситизированном) состоянии. Также рацетамы улучшают кровоток, так как регулируют спазмированность и расслабленность сосудов. Сама по себе молекула рацетама достаточно большая, а значит, через ГЭБ будет проходить с большим трудом: на периферии сработает, активируя АМРА в нейронах, но мозгу мало что достанется. Даже при расширении сосудов. Расширение сосудов только немного поможет при гипоксии, но не более того.

Выводится рацетам через почки. Поэтому при повышении уровня креатинина или наличии камней в почках будет очень больно. Да и просто увеличивать нагрузку на почки — такое себе занятие.

2. ГАМК-эргические препараты

ГАМК — гамма‑аминомаслянная кислота — главный ингибитор (тормозящее вещество) в ЦНС. Существует мнение, будто, раз она присутствует в ЦНС, её спокойно можно получать экзогенно, тем самым помогая мозгу. Но ГАМК, поступившая извне, может либо слабо транспортироваться через ГЭБ специальными белками, либо стимулировать кишечную нервную систему, которая в свою очередь будет стимулировать синтез ГАМК.

Термин «ГАМК‑эргический» означает, что препарат будет влиять на всю медиаторную систему, связанную с ГАМК. Вдобавок к активации базовых биохимических процессов, например, цикла Кребса, такие препараты улучшают кровоток (как и в предыдущем случае) и повышают утилизацию глюкозы в ЦНС. Глюкоза — это питание для мозга. И ГЭБ её пропускает спокойно.

Однако не стоит недооценивать побочные воздействия таких препаратов. Кстати, эффект здесь также накопительный, попытаться разово ускорить систему ГАМК‑эргическими препаратами — значит сознательно её ломать. Побочка вам гарантирована на любой вкус: бессонница или сонливость, тревога, жар, аллергия (это классика для любого препарата). 

3. Препараты, усиливающие холинергические процессы (глиатилин)

«Холинэргический» по аналогии с «ГАМК‑эргическим» означает влияние на всю биохимию, связанную с холином. Что такое холин? Холин — предшественник ацетилхолина, а также вещество для синтеза фосфолипидов. Ацетилхолин — медиатор, он участвует в передаче сигнала между нейронами и играет важную роль в процессах памяти и обучения. Фосфолипиды — это основа клеточных мембран. Любые клетки имеют мембрану. Вот и выходит, что холин — суперинтересный и важный объект в нашем организме.

А ацетилхолин, который из него синтезируется, как раз действует одновременно и на мышцы, и на головной мозг. При стрессе ацетилхолин понижает уровень возбуждения, а если работа мозга слишком замедлена, он будет ее активизировать. К несчастью, переизбыток ацетилхолина вызывает судороги, паралич и даже летальный исход.

4. Глутаматергические препараты

Глутамат (глутаминовая кислота) — это ещё один нейромедиатор. Через ГЭБ совершенно не проходит. То есть принимать его с пищей для прямого влияния на мозг бесполезно. А в клетках он самостоятельно прекрасно синтезируется. Угадайте, какой самый излюбленный препарат относится к этому типу? Глицин.

Но есть и другие препараты, воздействующие на синтез глутамата. Звучит уже более обнадёживающе? Совсем нет. Повышенное содержание глутамата может перевозбудить или даже погубить нейроны. Последствия, мягко говоря, грустные. Чтобы их купировать, астроциты будут принимать удар на себя и с помощью транспортной системы поглощать избыток. В результате астроциты станут быстро изнашиваться и выходить из строя.

Нейропептиды и их аналоги

Это пептиды, широко представленные в ЦНС. Особенно велика их концентрация в задних рогах спинного мозга, вегетативной НС и базальных ганглиях. Более того, нейропептиды (сюрприз!) частично проникают сквозь ГЭБ. Ура, наконец‑то рабочий вариант? Посмотрим. К нейропептидам относят, в частности, мелатонин, который помогает регулировать циркадные ритмы. Часто нейропептиды используют в качестве диагностических биомаркеров.

Не существует веществ, которые абсолютно положительно влияли бы на организм. Так и у нейропептидов есть особенность — их полифункциональность. Они влияют не только на центральную, но и на периферическую нервную систему. Причём, степень влияния на периферию зависит от того, насколько проницаемым будет ГЭБ.

Антиоксиданты и антигипоксанты

Антиоксиданты препятствуют окислению, а антигипоксанты улучшают утилизацию кислорода. Некоторые формы кислорода, которые еще называют АФК (активными формами кислорода) повреждают клетки и вызывают так называемый окислительный стресс. А антиоксиданты и антигипоксанты спасают клетки от такой участи.

И самое интересное: эти молодцы тоже проникают через ГЭБ. Причём проницаемость ГЭБ для них достаточно высока. Поэтому антиоксиданты наряду с нейропептидами весьма перспективны для лечения неврологических заболеваний и при профилактике оных. Но и при этом нужно учитывать, что АФК могут работать и против инфекционных агентов, и совсем избавляться от активных форм кислорода не нужно. В общем, всегда важно соблюдать правило «золотой середины».

Немного о биохакинге

В более ранней публикации я уже рассказывала о биохакерах и о том, по каким направлениям они работают. Насколько они успешны, можно почитать тут. И одно из направлений — «прокачка» мозга. Биохакеры то и дело пытаются смешивать ноотропы или оптимизировать их дозировку. Бесспорно, некоторые советуются с врачами, но, как правило… И при этом многие (не все) не имеют даже базового медицинского образования. Стоит подумать, насколько это безопасное занятие. Причем в ход идут и смешивание ноотропов для усиления эффекта, и увеличение концентрации имеющихся. Такие небезопасные опыты иногда даже приводят к открытию новых ноотропов.

Предостережение о дозировке

Кто‑то готов приравнивать ноотропы к пустышке (или плацебо), кто‑то искренне верит в их невероятный и скорый эффект. На деле все зависит от того, какой из ноотропов выбран, правильно ли подобран и как долго применяется. Существуют разные дозировки, например, рекомендуемая и повышенная. Очевидно, что всё нужно согласовывать с врачом. Самостоятельно вымерять, какая концентрация будет лучше для организма — глупо и опасно. Если доза недостаточна, то вы просто устроите переработку почкам и печени. А вот при передозировке последствия будут гораздо хуже. Помимо замечательной защиты в виде ГЭБ, у нашего организма есть множество других систем, на которых передозировка тоже скажется. Это и пищеварительная система, и выделительная, и многие другие. При разовой акции еще можно будет отделаться повышенным давлением с тревожностью и бессонницей, да получить нагоняй от врача и направление к наркологу. А если человек упорно продолжает прыгать по граблям? Тогда уже будет еще хуже. Нарушение сердечного ритма, судороги и даже бред — получите и распишитесь. Всё это влечёт нарушение когнитивных функций и разрушение нейронов ЦНС, причём последствия необратимые.

Химический состав каждого организма (и мозга в том числе) немного индивидуален. То, что сработает для одного, для другого окажется абсолютно бесполезным, а может, даже и опасным.