Изменить цвет глаз, «вывести из строя» раковые клетки, восстановить силу мышц — в перспективе у технологий на основе редактирования генома нет границ по применимости. Возможно, сейчас это звучит неправдоподобно, но вспомните, на каком уровне находилась медицина в прошлом веке. «Ещё 100 лет назад диагноз "диабет первого типа" был смертельным и больные жили считанные годы. А теперь мы считаем, что диабет — не смертельное заболевание», — подтверждает заведующий лабораторией молекулярной генетики и генной терапии отдела геномной медицины ФГБНУ НИИ АГиР имени Д. О. Отта Антон Киселев. Действительно, во времена протезов, управляемых силой мысли, роботов размером с клетку крови и операций, проводимых бесконтактным способом, поверить в силу генетики проще.

Сегодня мы затронем спорную тему: насколько эффективно редактирование ДНК, какие опасности есть у вмешательства в природу человека, и как быть с этикой.

Внутри клеток

Для начала вспомним базовые факты из курса биологии:

• ген — это биологический «шаблон», по которому тело воспроизводит ферменты и протеины для построения органических тканей, здесь содержится наследственная информация;

• у каждого человека около 20 тысяч генов — 23 пары хромосом, которые хранятся в ядрах почти всех клеток организма;

• цепочка генетического кода состоит из четырех молекул — гуанина (G), цитозина (С), тимина (Т) и аденина (А);

• ученые утверждают, что только 10% ДНК человека играют функциональную роль, остальное — пережиток эволюции; 

• большинство генов у человека и шимпанзе практически идентичны: разница в ДНК составляет всего 1–3%, но именно она делает нас людьми.

Генетическая информация — это код, от которого зависят развитие человека, его мутации, склонности к заболеваниям и т. д. Если получить доступ к «редактированию», можно подправить некоторые участки и избавиться, например, от аутизма. Проблем здесь несколько: сначала нужно обнаружить мутацию, затем подкорректировать и распространить по остальным клеткам. Иногда задача слишком объемная и трудновыполнимая: к примеру, за мышечную дистрофию отвечают около 2,5 миллионов пар базовых молекул, и изменения в столь длинной генетической цепочке приводят к более чем 30 различным заболеваниям.

За последние 70 лет наука прошла впечатляющий путь:

1. 25 апреля 1953 года в журнале Nature вышла статья Уотсона и Крика о расшифровке молекулярной структуры ДНК. Ученые получили Нобелевскую премию, а 25 апреля теперь считается Международным днем ДНК;

2. 1996 год — первые попытки внести коррективы в геном. Методика была основана на «цинковых пальцах» — белковых доменах с молекулой цинка, способных «узнавать» определенные участки ДНК и доставлять измененные участки. Распространение не получила из-за дороговизны;

3. 2003 год — ученые заявили о расшифровке 92% генома человека;

4. 2012 год — изобретение перспективного средства избирательного воздействия на ДНК через химерные нуклеазы TALENs (от Transcription Activator-like Effector Nucleases). Генетики подсмотрели метод у бактериальных белков, паразитирующих в клетках сельхозрастений и связывающихся с определенными участками ДНК для выживания своего вида. Именно этот процесс позволил обнаружить и затем редактировать ген.

5. 2013 год — революционный прорыв: разработка метода генетической инженерии CRISPR/Cas. Здесь структурами, позволяющими обнаруживать нужные участки ДНК, выступают не белки, а короткие РНК. Идея снова подсмотрена у природы, а конкретно у бактерий с их механизмами защиты собственных патогенных вирусов (бактериофагов). CRISPR — это самый передовой метод редактирования генома. Он предельно простой, основан на вирусах и позволяет внедрять любые модификации в геном многоклеточных организмов. 

6. 2022 год — геном человека расшифрован на 100%. 

Из последних достижений отметим работу китайских ученых. Так, в декабре 2023 года в КНР представили систему MEF2C и впервые успешно редактировали «связанный» с аутизмом ген. Подопытными выступали лабораторные мыши, у которых после проведения медицинской процедуры зарегистрировали снижение симптомов расстройства аутистического спектра (РАС).

Отметим, что активно развиваются не только методы непосредственного редактирования генов. Ученые испытывают несколько способов «доставки» модифицированной молекулярной структуры до ядер клеток — среди них помимо вирусов есть жировые наночастицы и даже электрические импульсы. Последний использует токовый разряд для включения или выключения работы гена. Так, ученым удалось активизировать участки, отвечающие за выработку инсулина в клетках поджелудочной железы у мышей. В итоге, животные начала вырабатывать инсулин естественным образом, и уровень сахара в крови снизился.

Зачем редактируют гены

Специалисты выделяют четыре причины, почему стоит вкладывать усилия и средства в развитие технологий редактирования генома: 

1. Выращивание растений и животных с ценными свойствами. Например, генетически модифицированные овощи могут обладать иммунитетом к распространенным вредителям и расти даже в тяжелых африканских условиях. Конечная цель — увеличить питательность, урожайность, пользу продуктов.  

2. Получение мутантных модельных животных. Модели нужны ученым для экспериментов с человеческими заболеваниями и отклонениями. Конечная цель — разработка эффективных лекарств и вакцин. 

3. Генная терапия. То есть, способы воздействия на ДНК человека для исправления вредных генетических мутаций в стволовых клетках. Конечная цель — искоренение наследственных и неизлечимых на текущий момент заболеваний.  

4. Создание клеточных моделей. Для более эффективного тестирования новых лекарств и поиска новых методов лечения. 

Наибольший интерес у рядовых граждан и врачей вызывает третий пункт. Руководитель Лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков так иллюстрирует потенциал технологии: «Вы можете просто взять список социально значимых клинических заболеваний, от которых человек умирает, и все они как раз станут мишенью терапии на основе редактирования генома. Скорее всего, искоренятся если не все, то многие».

Большой успех для генной терапии прогнозируется в сферах онкологических заболеваний и ВИЧ, методика потенциально эффективна в лечении гематологических болезней — серповидноклеточной анемии и талассемии. Уже сейчас в США и Великобритании одобрена терапия тяжелого заболевания крови с помощью редактирования генов.

Популярные мифы о модификации генов

Генетика — наука, которая вмешивается в фундамент человеческого организма в виде ДНК. Не удивительно, что это порождает массу мифов. Самые распространенные среди них:

• Лекарства для передовой терапии не эффективны. Лекарственные препараты передовой терапии (ЛППТ) отличаются от обычных своей автономностью: попадая в организм, они «не обращают внимания» на окружающую среду и стремятся к единственной цели — редактировать геном. Поэтому их эффективность максимальна по определению. 

• Наследственные заболевания не лечатся. Причина именно наследственных заболеваний — генные «поломки», переданные от предков. Вылечить их можно с помощью редактирования ДНК. Ученые считают, что в будущем человечество избавится от подавляющего большинства наследственных болезней.  

• В России не производят геннотерапевтические препараты. В 2019 году 17 научных центров получили разрешение проводить клинические исследования биомедицинских клеточных продуктов, в 2024-ом согласно национальному проекту «Наука» в стране откроются не менее трех центров геномных исследований мирового уровня. 

• Редактирование генома слишком опасно. Ученые утверждают: модификация ДНК при правильном использовании ничем не вредит пациенту, так как даже безобидное лекарство вызывает расстройства при нарушении инструкции. Вопрос в том, как долго изучается эффект: генная терапия требует десятилетий для подтверждения безопасности. Именно поэтому технология CRISPR пока применялась только в единичных случаях. 

• ГМО вызывает рак. Независимые исследования в России, США и Европе не обнаружили вредного влияния ГМО на организм человека. Сейчас в научной среде сформировано общее мнение: генетически модифицированные организмы безопасны, если созданы на основе признанных технологий. 

• Лекарство от рака есть, но ученые его скрывают. Фармацевтические компании — это коммерческие организации. Поэтому любой потенциально прибыльный товар (а лекарство от рака — это гарантированный хит) они заинтересованы выпустить раньше конкурентов. Но важно понимать, что это трудная задача: любое современное лекарство разрабатывается и тестируется 10-15 лет, в процессе участвуют сотни ученых и добровольцев. И если что-то идет не так, приходится возвращаться в исходную точку.

Перечисленные выше утверждения были озвучены на серии научных конференций BiotechClub, посвященных геномной медицине. За пять лет в них приняли участие более 220 российских и зарубежных докладчиков. Интерес к теме продолжает фиксироваться в научных кругах каждый год. Так, 2 декабря 2023 года завершился II Международный форум геномных и биомедицинских технологий в Сургуте: 117 докладов из четырех стран, 14 мероприятий, 63 организации-участника.

Риски и последствия

В 2012 году на фоне бума генетических исследований ученые из Новой Зеландии вывели породу коров, дающих гипоаллергенное молоко. В продукте отсутствовал бета-лактоглобулин, вызывающий аллергию у 3% новорожденных детей. Эксперимент проводился над эмбрионом, поэтому без дефектов не обошлось: например, корова родилась без хвоста. В Аргентине пошли ещё дальше — генетики вывели трансгенную корову, которая имеет ряд человеческих генов и способна давать молоко, идентичное материнскому. Подобные опыты над животными вызвали споры в общественной среде: этическая сторона вопроса многих волнует больше возможных рисков в виде физических недостатков.

Сегодня ведущие генетики против экспериментов над эмбрионами — особенно у человека. Вывод Третьего Международного саммита по редактированию генома человека гласит: пока преждевременно пытаться использовать новые мощные технологии для редактирования генов, которые могут передаваться из поколения в поколение. Речь идет даже о самых продвинутых системах. Так, летом 2023 года ученые из Оксфордского университета признали CRISPR-Cas9 опасным для генетического редактирования эмбрионов — слишком высок риск появления новых неконтролируемых мутаций. С этим согласны и российские эксперты. «Риски, связанные с генетическим редактированием эмбрионов для исключения в будущем у конкретного человека тех или иных болезней, сейчас непредсказуемы», — считает кандидат медицинских наук Мария Воронцова.

Но опасность есть не только для эмбрионов — существуют определенные риски и в сфере генной терапии у взрослых сформировавшихся людей. Эксперты отмечают, что система CRISPR-Cas9 допускает слишком высокий процент мозаицизма, когда в организме одного человека появляются клетки с разными ДНК. Это приводит к трисомии (наличию трех гомологичных хромосом вместо пары в норме), интерсекс-состояниям и другим расстройствам. Риск рождения больного ребенка возрастает с каждым годом взросления женщины. 

Будущее технологии

ARK Invest прогнозирует, что через 30 лет рынок редактирования генов разрастется до $2 трлн (сейчас — около $30 млрд). В 2023 году это ноу-хау доступно далеко не всем: например, генная терапия для избавления от гемофилии стоит в США около $3,5 млн. По мере распространения технологии и освоения новых методик стоимость начнет снижаться, но для этого придется подождать несколько десятков лет. 

В мае 2023 года в журнале Nature вышла работа о CRISPR-скрининге. Ученым удалось обнаружить гены, отвечающие за устойчивость к яду бледной поганки, и на основе этого знания найти эффективное лекарство. До этой работы противоядия против бледной поганки не существовало. Вывод простой: сегодня редактирование генома человека — пока не самая надежная технология, но системы наподобие CRISPR позволяют лучше понять природу людей и выпускать впоследствии более эффективные медицинские препараты. Параллельно будут проводиться дальнейшие эксперименты с ДНК, а общество сможет привыкнуть к новой реальности, что «спроектировать» здорового человека можно уже в утробе матери.