Давно пора поговорить о кратковременной памяти. Речь пойдёт о наиболее изученной её разновидности – рабочей памяти. Несмотря на то, что изложенное ниже является хорошо обоснованной теорией, в научных кругах остаются некоторые сомнения, и на страницах журналов происходят споры о том, что же считать субстратом рабочей памяти.
Рабочая, или оперативная, память – это разновидность кратковременной памяти, в которой информация удерживается, по разным оценкам, максимум до 20-30 секунд. Её назначение – формирование образа поступившего от органа чувств сенсорного стимула в то время, когда сам стимул уже исчез. Вот типичный пример её работы: вам надо срочно позвонить коллеге, но вы не знаете его/её телефон, спрашиваете у сидящих рядом и быстро (чтобы не забыть) набираете номер. После разговора вспомнить набранный номер вы уже не можете.
Предполагается, что за рабочую память отвечает префронтальная кора (PFC) – кора (кортекс), охватывающая лобные доли мозга. PFC неоднородна и делится на несколько участков, отличающихся по функциональности. Среди них выделяют дорсолатеральный, медиальный и орбитофронтальный. С рабочей памятью связывают активность именно дорсолатеральной префронтальной коры (dlPFC).
У человека префронтальная (да и в первом приближении любая другая) кора состоит из 6 слоёв нейронов. Важно, что нейроны разных слоёв, которые находятся непосредственно друг под другом, связаны и образуют миниколонки – так называемые миниколонки кортекса, которые хорошо различимы под микроскопом.
Миниколонки кортекса 9-летного (слева) и 67-летнего. Выводы, как говорится, делайте сами.
Считается, что миниколонка – это функциональная единица коры головного мозга. Отдельные миниколонки связаны (или разделены, это как посмотреть) между собой вставочными ингибиторными нейронами таким образом, что активность одной миниколонки подавляет активность близлежащих.
Какое же участие принимают миниколонки dlPFC в работе оперативной памяти? Переходим на клеточный уровень.
Увиденная или услышанная информация попадает в нейроны первого слоя миниколонки dlPFC и передаётся на её самый мощный у человека, третий слой, где расположено много пирамидных нейронов, их ещё называют delay cells, или клетки задержки. Пирамидные нейроны возбуждают друг друга, обмениваясь полученной информацией, — этот момент и есть работа оперативной памяти. Именно во время активности клеток задержки вы сохраняете в памяти информацию о набираемом номере. Передавая друг другу возбуждение, пирамидные клетки посредством вставочных ингибиторных нейронов (помечены на рисунке буквами G) дезактивируют работу других миниколонок, что предотвращает неправильное запоминание.
Кортикальная миниколонка имеет несколько выходов. Один из них – на моторную кору через нейроны 5-го слоя, клетки ответа, или response cells. Клетки моторной коры контролируют движение. В приведённом выше примере, очевидно, идёт команда пальцам набирать на
Интересным следствием наличия сопутствующего разряда является невозможность вызвать смех щекоткой самого себя. Предположим, вы всё же хотите это сделать. Но пальцам вместе с командой пощекотать передаётся и информация о грядущем двигательном акте: мозг понимает, что организм собирается щекотать самого себя, и весь нужный эффект пропадает.
Есть гипотеза, что из-за чрезмерной активности клеток ответа, которые регулируются D2-рецепторами, у больных психозами наблюдаются галлюцинации — своего рода искажённое эхо сенсорных стимулов. Подтверждением этой гипотезы служит тот факт, что галлюцинации проходят под действием нейролептиков, являющихся блокаторами D2-рецепторов.
Рассказанная мною упрощённая теория рабочей памяти ценна нам главным образом по одной причине — для понимания возможностей её фармакологической регуляции. Но для этого нам надо спуститься с клеточного уровня ещё ниже – на уровень молекулярный, чтобы выяснить, с какими биологическими мишенями могут связываться фармакологические агенты, которыми мы хотим модулировать нашу оперативную память. Для этого надо знать, как регулируется активность клеток задержки – тех самых пирамидных клеток 3-го слоя коры, взаимоподдерживаемая активность которых и составляет её работу.
Пирамидные клетки 3-го слоя выделяют для активации друг друга глутамат, действующий на NMDA-рецепторы, о которых шла речь в статье о долговременной потенциации. Если вы помните, эти рецепторы являются как лиганд-, так и потенциалзависимыми, то есть для открытия их ионного канала одного глутамата недостаточно – надо изменить потенциал клеточной мембраны рядом с ними, чтобы вытолкнуть заглушку из ионов магния. Но если в ходе долговременной потенциации такую функцию выполняют другие глутаматные рецепторы – AMPA-рецепторы, то в случае акта оперативной памяти работают (преимущественно) никотиновые ацетилхолиновые рецепторы ?7-подтипа, которые обозначаются ?7-nAChR.
Интересно, что люди, страдающие шизофренией, при которой, как полагают, работа PFC нарушена, часто сильно курят. Согласно одной из гипотез, у курящих пациентов никотин улучшает функционирование dlPFC, стимулируя ?7-nAChR. Есть, правда, и другие гипотезы.
Но на дендритных шипиках пирамидных клеток dlPFC, формирующих синапсы и обеспечивающих функционирование рабочей памяти, есть не только ?7-nAChR, но и D1-дофаминовые рецепторы. Зачем там нужны они? Очевидно, они принимают сигналы, подаваемые дофаминергическими нейронами, которых в PFC очень много.
Дофаминергический тракт. Обратите внимание на проекции вентральной области покрышки (VTA), одного из скоплений дофаминергических нейронов, в кору (neocortex).
Оказалось, что дофамин имеет на функциональное состояние dlPFC серьёзное влияние: в его отсутствие этот участок мозга прекращает нормально функционировать, как будто он физически повреждён!
На рисунке показана зависимость числа правильных ответов (correct responses) в тесте на рабочую память от времени задержки в секундах (времени между предъявлением стимула и его воспроизведением) у макак, которым токсином разрушили дофаминергические нейроны префронтальной коры (DA-depleted) или хирургическим путём удалили (Ablation) часть префронтальной коры (principle sulcus), ответственной за рабочую память. Белые кружки – до операции, чёрные – после.
Похожая картина, т.е. ухудшение памяти, возникает при избытке дофамина, который выделяется, к примеру, при сильном стрессе. Таким образом, для нормального функционирования префронтальной коры и рабочей памяти нужен некий промежуточный, не низкий и не высокий, уровень дофамина. Фармакологи в таком случае говорят, что зависимость эффекта дофамина от его концентрации носит инвертированный U-образный характер.
Продемонстрирую вам результаты лайт-версии эксперимента, полная версия которого и позволила выяснить все детали функционирования рабочей памяти. Этот эксперимент носит название окуломоторный тест на задержанную реакцию (oculomotor delayed-response test), проводят его на высших приматах – обезьянах.
Суть лайт-версии теста в следующем.
Обезьяна в течение долей секунды следит за центральной мишенью на мониторе. Далее в его противоположных концах (слева или справа) показывают вторую мишень. Мишень пропадает на несколько секунд, после чего животное должно совершить движение глазами ту сторону, в которой ранее была вторая мишень. Движения глаз (они называются саккады) фиксируются. Если саккада совершена в сторону, где мишени на самом деле не было, то это считается ошибкой.
В
Нейроны 3-го слоя dlPFC, клетки задержки, включаются, когда вторая мишень пропадает, именно они создают образ мишени и хранят его в рабочей памяти. Клетки ответа, напротив, активируются в момент совершения саккады.
Итак, если ввести в мозг обезьяны избыток агониста D1-рецептора, то работа оперативной памяти нарушается – саккады рассогласуются с местом появления мишени. Картинка получается такая.
Синим цветом окрашены саккады до введения агониста D1-рецептора (SKF 81297), красным – после. Поскольку агонист вводился только в одно полушарие, то ошибки возникали в основном при появлении мишени в левой части монитора.
Вдали от синаптической щели, ближе к основанию дендритного шипика, D1-рецепторы контролируют работу ионных каналов 2 типов: HCN (управляемые циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемые каналы или hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) и KCNQ (калиевые потенциал-зависимые каналы семейства KQT или potassium voltage-gated channel subfamily KQT).
Вот как это происходит.
Связывание D1-рецептора с дофамином, т.е. его естественным лигандом, запускает цепочку биохимических событий. Во-первых, дофаминовый рецептор через сопряжённый с ним G-белок активирует аденилатциклазу – фермент, превращающий аденозинтрифосфат (ATP) в циклический аденозинмонофосфат (cAMP). Что дальше – догадываетесь? HCN-каналы управляются циклическими нуклеотидами, одним из которых и является cAMP. Молекулы cAMP присоединяются к С-концам белка, составляющего субъединицы этого канала, что вызывает его открытие, и положительные ионы (главным образом калия) вытекают наружу.
К чему это приводит? Это приводит к тому, что положительные заряды, заботливо накопленные клеткой задержки посредством активации NMDA- и ?7-nACh-рецепторов и могущие вызвать потенциал действия, предательски покидают эту клетку, и начавшая было деполяризация стопорится – возбуждения нейрона не происходит, а, следовательно, не работает и оперативная память.
KCNQ также открываются при сверхактивации D1-рецепторов, но с той разницей, что их работа по выкачиванию положительного заряда происходит под действием cAMP не напрямую, а через протеинкиназу А – фермент, который, если вы помните, присоединяет к белку (в данном случае, к белку, формирующему ионный канал) фосфатные группы.
Но почему же тогда угнетается рабочая память, если дофамин в недостатке?
Есть несколько объяснений.
Во-первых, как мне рассказала исследовательница, в чьей лаборатории было открыто всё то, о чём я рассказываю выше, миниколонки кортекса защищены от влияния других таких же миниколонок ингибиторными нейронами не на все сто: вполне вероятно паразитное возбуждение, так называемый шум. Показано, что умеренная активация D1-рецепторов, ведущая к открытию части HCN- и KCNQ-каналов, позволяет этот шум отсечь. На физиологическом уровне появление шума означает, что запоминается неверная информация. Грубо говоря, если вам сообщили номер телефона 555-234-891, то может запомниться 555-234-821.
Во-вторых, имеются данные, что без активации D1-рецепторов невозможна работа образованного клетками задержки синапса, потому что без дофамина на постсинаптической мембране оказывается очень мало NMDA-рецепторов.
Так же, как и в случае AMPA-рецепторов, о чём я уже писал, часть NMDA-рецепторов покоится в эндоплазматическом ретикулуме и не вовлечена в синаптические процессы. Сложный биохимический каскад, подробности которого сейчас активно изучаются, приводит к тому, что под действием дофамина происходит фосфорилирование NMDA-рецепторов. Фосфорилированные рецепторы выходят на поверхность клеточной мембраны в районе синаптической щели и включаются в работу.
Для тех, кто интересуется, распишу немного этот каскад.
И на этот раз связывание дофамина с D1-рецептором приводит к активации G-белка, но другого. Этот белок приводит в действие заякоренную в мембране фосфолипазу С, которая слегка чикает триглицериды этой мембраны до диацилглицерина (DAG) – глицерина, этерифицированного всего 2 остатками жирной кислоты. DAG – это, как и cAMP, вторичный посредник, который запускает протеинкиназу. Но не протеинкиназу A, которую включает cAMP, а протеинкиназу С. Она, в свою очередь, фосфорилирует другую протеинкиназу – Fyn-киназу, которая прямо или опосредованно фосфорилирует спрятанные в эндоплазматическом ретикулуме NMDA-рецепторы. Фосфорилирование работает в данном случае как антиякорь, заставляющий всплыть глутаматный рецептор в синапс. Всплывший рецептор начинает генерировать спайки. Profit!
Такая же инвертированная U-образная зависимость активности клеток задержки от концентрации наблюдается и для другого катехоламина – норадреналина.
При малых концентрациях норадреналин связывается с ?2A-адренорецепторами, которые подавляют активность фермента аденилатциклазы, продукция cAMP снижается, HCN- и KCNQ-каналы не открываются, положительный заряд из нейрона не утекает, потенциал действия генерируется.
При больших концентрациях норадреналин начинает связываться с имеющими к нему меньшее сродство ?1- и ?1-адренорецепторами, которые аденилатциклазу активируют. В результате через HCN- и KCNQ-каналы из клетки утекает калий, способность к деполяризации, т.е. к возбуждению, падает – рабочая память угнетается.
Вероятно, в первобытную эпоху дезактивация PFC под действием стресса, в ходе которого в мозгу как раз и происходит выделение больших количеств дофамина и норадреналина, имела смысл. При столкновении с опасностью сознание, которое обитает в PFC, отключается — начинает работать древняя лимбическая дофаминергическая система, и наше поведение в ситуации, когда надо действовать быстро и чётко, становится подконтрольно инстинктам, прежде всего инстинкту самосохранения. В современном же мире высокий уровень стресса, как правило, не означает угрозы для жизни, и несёт гораздо больше вреда, чем пользы.
Таким образом, поддержание возбуждения клеток задержки, активность которых и есть рабочая память, определяется работой NMDA- и ?7-nACh-рецепторов. Функционирование этих нейронов также регулируется дофаминергической и норадренергической системами, которые в зависимости от ситуации ослабляют либо усиливают синаптические связи между пирамидными клетками дорсолатеральной префронтальной коры.
Продолжение следует.
Комментарии (38)
superhimik
20.07.2016 20:19+1Спасибо. Какая именно иллюстрация вас интересует? Среди них есть выполненные мной.
DASpit
20.07.2016 20:26Вторая, четвертая и пятая — там где англоязычные подписи.
superhimik
20.07.2016 20:32+22: http://humanantigravitysuit.blogspot.com/2014/05/more-about-dorsolateral-prefrontal.html
4: http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n10/full/nn.4087.html
5: сам рисовал.
Это если первой считать гифку со спайкующими нейронами.Suffragator
22.07.2016 03:32Может стоит добавить в публикацию ссылки на источник иллюстраций, а на выполненные Вами — указать, что саморисованные (рисунок/картинка автора).?
superhimik
22.07.2016 03:36В иных местах я так всегда делаю. Но я так понял, что здесь это не принято, поэтому не стал. Считаете, нужно добавить? Но тогда по логике надо добавить и список использованной литературы. А он будет по длине как сама статья.
DASpit
20.07.2016 20:41Спасибо. Недавно читал Дэвида Рока «Мозг. Инструкция по применению» — ваша статья пришлась в тему.
nomadmoon
20.07.2016 21:35Надо открывать курс «Изучение английского за неделю во время прыжков с парашютом».
Не раскрыт вопрос почему память не работает после приёма бутылки водки.Mad__Max
21.07.2016 02:26У кого как. У меня к примеру работает. Не в том смысле что могу выпить сколько угодно без последствий, просто состояния опьянения только 2:
я еще в сознании и потом (на следующий день) все помню, что делал, куда ходил, кому что говорил и т.д.
я перебрав отключился добравшись до ближайшего более-менее пригодного для отдыха места — и дальше уже ничего не происходит, но все что было до момента как добрался до кровати/дивана(или их заменителя) тоже нормально помню
3е состояние — которые обычно алконафты обозначают как «а чего вчера было-то?!» с провалами в памяти просто отсутствует.bluesman
21.07.2016 09:23Аналогично. Видимо, у алконафтов какой-то участок мозга, отвечающий за память под действием алкоголя, просто отключается (может, чтобы излишне не травмировать мозг, может, еще почему-то).
Ra-Jah
21.07.2016 09:31-1У всех опьянение протекает по-разному. У некоторых сильно страдает координация, дикция, но при этом относительно четкое сознание, у кого-то координация абсолютно четкая, как у трезвого, но при этом человек несет полный бред (знаю оба типа людей). И так далее. Вполне возможно вы не в состоянии выпить достаточное для потери памяти алкоголя, теряете сознание раньше. Впрочем, не могу утверждать с позиции науки, это всего лишь личные ощущения. Есть люди, которые без алкоголя не всегда помнят события прошлого дня, месяца — я например.
superhimik
21.07.2016 15:13+2негативное влияние этанола на память связано с тремя процессами:
— подавлением активности NMDAR;
— усилением активности GABAAR;
— усилением синтеза нейростеридов, являющихся позитивными аллостерическими модуляторами GABAAR.
Teemon
20.07.2016 21:44+1Мясо, конечно… Как это все осознать?)
superhimik
21.07.2016 02:06+3Подключите префронтальную кору.
Lamaster
21.07.2016 09:20При столкновении с опасностью сознание, которое обитает в PFC, отключается — начинает работать древняя лимбическая дофаминергическая система
А можно поподробнее в этом моменте? Как эти системы переключаются?superhimik
21.07.2016 09:22+1В статье же написано — при стрессовой ситуации в мозгу в избытке выделяются дофамин и норадреналин, которые блокируют потенциалы действия нейронов префронтальной коры.
Lamaster
21.07.2016 09:25То есть, в любом случае, эти системы работают одновременно, только в разном процентном соотношении относительно ситуации?
superhimik
21.07.2016 09:31Конечно, они работают одновременно. Если вести речь конкретно о функционировании рабочей памяти и клеток задержки dlPFC, то, да — разница в %-ном соотношении. Относительно других отделов мозга это может быть иначе, но я не владею информацией, так как меня интересует память.
Wuzaza
21.07.2016 09:48Вышележащие отделы оказывают тормозящее действие на нижележащие… Стрессовая ситуация угнетает кору, что приводит к растормаживанию более древних участков — например четверохолмия или подкорковых ядер. Они также отвечают за реакцию на раздражители, но поскольку нейронов в такой цепи меньше, то и реакция проще, но зато быстрее.
В «мирное» время эти центры тоже работают, но исполняют рутинные функции: слежение глаз, реакцию на раздражители, поддержание тонуса мускулатуры и тому подобное.
stDistarik
21.07.2016 11:24-3Здравствуйте. Прошу Вас внести ясность. Не так давно посмотрел на ютубе выступления Савельева С. В., в которых он утверждал, что клонирование овечки Доли это ложь. Так же он говорил что клонирование не возможно.
Wuzaza
21.07.2016 14:12+1Здравствуйте! Вношу ясность. Намедни посмотрел Рен-ТВ. В общем… Ну как вам сказать… Больше не смотрю телевизор вообще…
stDistarik
21.07.2016 14:50Приношу извинения за может быть глупый вопрос, просто у меня когнитивный диссонанс случился, вроде доктор наук, а говорит такое… Непонятно, может кто-нибудь прокомментирует? Спасибо.
И ещё, скажите честно, можно ли на сетчатки глаза увидеть изображение, которое видит обладатель глаза?
Не судите строго за вопросы…leshabirukov
21.07.2016 18:43Савельев написал одну действительно хорошую книгу, «Происхождение мозга», в которой предложил весьма удачный способ систематизации отделов мозга на основе динамики основных функций (зрение, слух, моторика, гормоны, память и т.д.) в процессе эволюции. Но потом ему стало интереснее троллить на ютубе, к сожалению.
можно ли на сетчатки глаза увидеть изображение, которое видит обладатель глаза?
В оптическом смысле сетчатка — просто экран, на который проецируется изображение, так что да, можно.stDistarik
21.07.2016 18:53Благодарю, собственно я сейчас читаю «Происхождение мозга» и решил поискать автора на ютубе, нашёл, послушал… и здал вопрос здесь, надеясь разобраться.
leshabirukov
22.07.2016 16:34Я тоже очень проникся по прочтению «Происхождения», перечитал ещё несколько книг С.В., но увы, рекомендовать дополнительно могу разве что «Атлас мозга», (не все книги слабые, некоторые просто очень специальные).
А вот то, что «Происхождение» было первой книгой, которую я прочёл про нервную систему, считаю очень удачным, поскольку книга создаёт удобную «систему координат». Все прочие опираются на «систему координат» анатомическую, просто двигаясь от периферических нервов к коре, и последовательно описывая что встретилось по дороге. При этом остаётся непонятным, как так вышло, что около- зрительные функции разделены между корой, таламусом, четверохолмием, да ещё эпифизом. А система Савельева позволяет ориентироваться в этом зоопарке.
redpax
21.07.2016 15:42Анализируя свой опыт применения препаратов существенно стимулирующих выработку дофамина и норадреналина (в рекреационных целях), могу подтвердить теоретический материал данной статьи, при максимально возможном уровне дофамина и норадреналина, префронтальная кора по внутренним ощущениям практически прекращает свою работу и включается лимбическая система.
superhimik
21.07.2016 15:45А вы как отслеживали выключение PFC и включение лимбической системы? :-D
redpax
21.07.2016 16:09По своему значительно изменившемуся поведению с сильным уклоном к примитивному инстинктивному поведению.
xeioex
21.07.2016 20:29Немного, я надеюсь, конструктивной критики. Тема безусловно очень интересная, но статья написана достаточно сложно и не расчитана на большую аудиторию и предполагает достаточно большое кол-во узкоспециальных знаний. Например, используются термины: дендритные шипики, дофаминергические нейроны, саккады, лиганд и другие без объяснений. Конечно, читать может и погуглить, но очевидно ему будет достаточно сложно продраться через сложные определения расчитанные профессиональную аудиторию. На мой взгляд, раз автор размещает подобную статью на неспециализированном сайте для того что бы достигнуть своей цели популяризации материал должен быть переработан в более доступной форме.
stDistarik
21.07.2016 23:18Вряд ли получится описать это более упрощенным языком. Посмотрите в вики — нейрон (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%B5%D0%B9%D1%80%D0%BE%D0%BD) многое станет понятнее.
xeioex
21.07.2016 23:33Я немного в теме и читал учебники по нейробиологии университетского уровня для самообразования. Собственно, я примерно представляю себе объем информации которой нужно усвоить для адекватного понимания подобных статей. Так вот этот объем, скажем так, достаточно значительный. Вопрос скорее не в простоте, хотя это тоже важно, а полноте описания. Собственно википедия приводит свод рекомендаций на эту тему, который является неплохой точкой для старта.
superhimik
22.07.2016 02:48Я с вами согласен. Слово «популярный» выглядит лишним. Но, может, автор размещает свою статью для иной цели? :-)
DASpit
Приятно видеть такую глубокую проработку вопроса. Можете дать ссылку на источник иллюстраций к вашему топику?