Мы продолжаем описание панели Frailty, см. предыдущий пост. Указанная работа — существенный шаг в создании диагностики старения. Что, в свою очередь, является центральной темой в задаче радикального продления жизни человека.

5. Нейроны и нервно-мышечное соединение.
Потери нейронов происходят в течение всей жизни, но особенно в возрасте после 60 лет. Что вызывает атрофию мозга, нейровоспаление, снижение когнитивных способностей, нарушения в нервно-мышечном соединении и потерю двигательных возможностей у пожилых людей.

Была описана взаимосвязь между физической слабостью и когнитивными способностями при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и умеренных когнитивных расстройствах. Как установлено, наличие патологий головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, заболевание сосудов головного мозга и болезнь Паркинсона связаны с более быстрым снижением скорости ходьбы и более быстрым прогрессированием старческой астении.

Взятые вместе, связанные с возрастом нейровоспалительные, сосудистые, метаболические изменения могут иметь огромное воздействие на нейронные цепи, ухудшение когнитивных функций и возникновение нейродегенеративных заболеваний, таких, как связанные с возрастом деменции, психоневрологические расстройства, депрессия, которые рассматриваются как факторы риска и последствия старческой астении.

В связи с этим, некоторые белки были признаны в качестве потенциальных биомаркеров когнитивных нарушений, повреждений нейронов и нервно-мышечных соединений:

5.1. Нейротрофический фактор мозга (BDNF). Экспрессируется во многих тканях, в том числе в нервной, опорно-двигательном аппарате, дыхательной, сердечно-сосудистой, мочеполовой и репродуктивной системах.  В головном мозге активен в гиппокампе, коре и в переднем мозге. Этот белок регулирует важные аспекты развития и функции нейронов. Такие, как выживание и дифференциации различных нейрональных популяций, синаптогенез, нейрональное восстановление после повреждения. BDNF также задействован в энергетическом гомеостазе и контроле веса тела.


Структура нейройтрофического фактора мозга

5.2. Агрин (Agrin, AGRN). Имеет важную роль в формировании и стабилизации синапсов, в том числе и в нервно-мышечных соединениях. Агрин экспрессируется в различных тканях, а также в не-нейрональных типах клеток, клетках сердца, печени, почек, легких и в шванновских клетках. Он связан с различными заболеваниями, такими, как диабет, болезни почек, легких, сердечно-сосудистые, иммунологические и нейродегенеративные заболевания, а также остеоартрит и черепно-мозговые травмы.

5.3. Програнулин  (PGRN). Белок, богатый цистеином, который синтезируется эпителиальными клетками, клетками иммунной системы, нейронами, адипоцитами. Впервые был выявлен как фактор роста, принимающий участие в раннем эмбриогенезе, ремоделировании тканей, обладающий противовоспалительными свойствами. В центральной нервной системе програнулин обладает нейротрофическим и нейропротективным действием.

5.4. Компонент комплемента C3 и C1q (complement factor 3 and 1Q). Белки острой фазы воспаления, относятся к каскаду комплемента иммунной системы, который управляет опознаванием и устранением нежелательных патогенных микроорганизмов, а также апоптотических клеток и неэффективных синапсов. Синтезируются в печени, макрофагах, фибробластах и лимфоидных клетках.

5.5. Рецептор AGER (Advanced glycosylation end-product specific receptor). Принадлежит к семейству иммуноглобулинов. Его активация связана с развитием сахарного диабета, неврологических заболеваний и некоторых форм рака.

5.6. Белок HMGB1 (high mobility group box 1). Относится к группе ядерных негистоновых белков HMG.  Взаимодействует с ядерной ДНК  клетки (регулирует экспрессию генов),  играет роль в воспалении и адаптивном иммунном ответе, являясь цитокиновым медиатором. HMGB1 также является важным регулятором митохондриальной функции, пролиферации клеток и аутофагии. Повышение уровня HMGB1 наблюдается в нейровоспалении после травм головного мозга, при эпилепсии и когнитивной дисфункции, а также может вызывать и усиливать воспалительный каскад в ишемическом повреждении.


Структура белка HMGB1

5.7. Растворимый супрессор туморогенности ST2 (soluble suppression of tumorigenicity 2). Участвует в иммунных реакциях, стимулирует усиление дифференциации различных подмножеств Т-клеток и запуск антиген-независимой продукции цитокинов. Связан с возрастными заболеваниями, такими, как диабет 2 типа сердечно-сосудистые болезни.

6. Цитоскелет и гормоны. Цитоскелет является клеточным компонентом, чья роль была значительно недооценена в течение длительного времени, и теперь признаётся существенным фактором в различных клеточных функциях. И это имеет жизненно важное значение для сигнальных сетей, которые связывают клеточные процессы, такие как поляризация, подвижность органелл, реакции на внешние сигналы. Окислительный стресс может привести к повреждению актина цитоскелета и апоптозу. Таким образом, не удивительно, что цитоскелет играет важную роль в старении и связанных с возрастом заболеваниях.

Гормональные каскады регулируются положительными и отрицательными петлями обратной связи и, таким образом, быстро меняются, и влияют на производство и секрецию друг друга. Дисрегуляция гормонов при старении хорошо известна. В настоящее время считается, что гормоны непосредственно влияют на здоровье в процессе старения и представляют собой основные цели в терапии анти-старения, к примеру, -Klotho и грелин. Например, грелин или синтетические агонисты используются в качестве мер для повышения аппетита и мышечной массы в расстройствах, ассоциированных со старческой астенией. Кроме того, большинство гормонов легко обнаружить в сыворотке и моче и они могут быть хорошими прогностическими факторами биологического старения.

Здесь были выделены следующие биомаркеры:

6.1. Гормон роста. Соматотропный гормон, который стимулирует рост, размножение и регенерацию клеток. Гормон роста стимулирует через сигнальный путь JAK-STAT производство другого гормона, IGF-1. Поэтому предполагается, что гормон роста оказывает свое действие главным образом через IGF-1.


Структура гормона роста

6.2. Инсулиноподобный фактор роста 1, IGF-I (insulin-like growth factor 1). Способствует росту и развитию плода во время беременности и после рождения в постнатальный период. Несмотря на то, ген IGF-1 повсеместно экспрессируется в организме, IGF-I главным образом производится в печени.

IGF-1 играет решающую роль на молекулярном уровне во многих процессах, таких, как углеводный, жировой и белковый обмен, гомеостаз и клеточная организация, дифференцировка клеток, клеточное старение и апоптоз. Также он участвует в различных физиологических и патофизиологических процессах, связанных с иммунной системой, воспалением, дисфункцией митохондрий и возрастными заболеваниями.


Структура белка IGF-1

6.3. Klotho. Трансмембранный белок, который контролирует чувствительность организма к инсулину и играет важную роль в клеточном гомеостазе. Является одним из белков, наиболее четко ассоциированных со старением, его количество заметно снижается с возрастом. Очень активно исследуется в современной геронтологии.

6.4. Фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23). FGF23 является членом семейства факторов роста фибробластов (FGF) и отвечает за метаболизм фосфата и витамина D. Секретируется остеоцитами, для своих биологических действий требует -Klotho в качестве ко-рецептора.


Структура белка FGF23

6.5. Фактор роста фибробластов 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21). FGF21 – это гепатокин, то есть гормон, секретируемый печенью. Регулирует через центральную нервную систему потребление глюкозы. Кроме митохондриальных заболеваний используется в качестве потенциального биомаркера при различных патологиях, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, сепсис, болезни почек, печени, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистые и глазные заболевания, а также остеоартрит, ревматоидный артрит.

6.6. Резистин (Resistin, RETN). Является адипокином, то есть секретируется жировой тканью (адипоцитами). Резистин играет важную роль во многих процессах, таких как воспаление, пролиферация клеток, апоптоз и функционирование митохондрий. Резистин связан с возникновением резистентности к инсулину и лептину… Повышенные уровни резистина были зарегистрированы у взрослых и пожилых людей с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми патологиями.

6.7. Адипонектин (ADIPOQ). Является еще одним адипокином, секретируется из жировой ткани и циркулирует в качестве гормона в крови. Уровень адипонектина уменьшается в различных патологических состояниях, таких как ожирение, диабет и заболевания коронарных артерий. Адипонектин регулирует различные процессы, в том числе связанные со старением, включая воспаление, митохондриальную функцию, апоптоз и пролиферацию клеток. Так, он защищает клетки от воспаления, уменьшает секрецию цитокинов, ингибирует передачу сигналов провоспалительного фактора NF-?B.

Адипонектин активно изучается в качестве биомаркера при различных заболеваниях, включая гепатит С, воспаление, болезни почек, атеросклероз, мигрень, а также непосредственно в качестве терапевтической мишени. Имеет большой потенциал в качестве диагностического, прогностического и терапевтическом биомаркера старения.


Структура адипонектина

6.8. Лептин (LEP). Является еще одним циркулирующим адипокином. Кроме адипоцитов, экспрессируется также в различных других тканях: сердечно-сосудистой, репродуктивной, опорно-двигательного аппарата, печени и нейронов. Лептин контролирует массу тела и энергетические затраты. Кроме того, лептин регулирует различные физиологические и патофизиологические процессы, включая апоптоз, ангиогенез, пролиферацию клеток, энергетический метаболизм, воспаление, диабет, размножение, ожирение. Существует явные свидетельства о роли лептина в старении и в возрастных заболеваниях.

6.9. Грелин (GHRL). Представляет собой небольшой пептидный гормон, секретируемый в основном в желудке, кишечнике, поджелудочной железе и гипоталамусе. Играет важную роль в регуляции аппетита и обмена веществ. Вызывает множественные биологические эффекты, такие как: 1) увеличение аппетита, 2) увеличение поглощения пищи, 3) модуляция гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину и 4) увеличение производства гормона роста.

И кроме этих шести основных групп, авторы выделили ещё несколько потенциальных биомаркеров старения, не вошедших не в одну группу:

1) МикроРНК. Небольшие некодирующие молекулы РНК, играющие важную роль в регуляции экспрессии генов и связанные со старением и возраст-зависимыми заболеваниями.

2) Аденозилгомоцистеиназа (Adenosylhomocysteinase, AHCY). Контролирует внутриклеточные уровни AHC (S-adenosylhomocystein), что является важным для процессов метилирования и метаболических функций. Высокий приоритет в оценке AHCY основан на том факте, что дисрегуляция AHCY в процессе старения и в возрастных заболеваниях уже доказана и прямое и косвенное ингибирование показали явный терапевтический эффект.

3) Циркулирующие (внеклеточные) микровезикулы. Небольшие (0,1-1,0 мкм) внеклеточные пузырьки, присутствующие в крови. Попадают в кровь из различных типов клеток, в основном из тромбоцитов, а также из эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Они могут быть высвобождены во время активации клеток, повреждения клеток, клеточного старения и апоптоза. Содержат иммунологически активные молекулы, влияющие на различные клеточные процессы, такие как воспаление, коагуляция, презентация антигена и апоптоз.

4) Кератин 18 (KRT18). Относится к цитокератинам, белкам, из которых состоят внутриклеточные промежуточные филаменты цитоскелета эпителиальных клеток. KRT18 связан с дисфункцией митохондрий. Является известным маркером апоптоза и был предложен в качестве индикатора прогрессирования хронических заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, очень распространённой патологии, связанной с метаболическим синдромом.

5) Гликопротеиновая неметастатическая меланома B (glycoprotein nonmetastatic melanoma B, GPNMB). Мембранный белок, GPNMB обладает противовоспалительными и регенеративными функциями. Так, при острой почечной и печеночной недостаточности GPNMB способствует поляризации макрофагов и балансу между фиброзом и фибролизом. Аналогичным образом, благоприятное воздействие GPNMB и его значение в качестве биомаркера описано при неалкогольном стеатогепатите и заживлении ран, где он регулирует перекрестные помехи между макрофагами и мезенхимальными стволовыми клетками. Кроме того, важная роль GPNMB проявляется в нейродегенеративных заболеваниях. Так, GPNMB показал себя нейропротектором в животной модели бокового амиотрофического склероза и церебральной ишемии.

6) Лактоферрин (LTF, lactotransferrin). Полифункциональный белок из семейства трансферринов. Является одним из компонентов иммунной системы, участвует в системе неспецифического гуморального иммунитета, регулирует функции иммунокомпетентных клеток, является белком острой фазы воспаления. Лактоферрин имеет потенциал в качестве биомаркера при выявлении возрастных нейродегенеративных заболеваний – болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также сердечно-сосудистых патологий.


Структура лактоферрина

Подводя итог своему исследованию, авторы полагают, что сформированная ими панель биомаркеров должна быть более эффективна для предупреждения преждевременного старения, чем отдельные маркеры. Накопление небольших отклонений в здоровье в конечном итоге может привести к большей, более клинический значимой, неисправности организма. Панель биомаркеров может быть более чувствительной к относительно небольшим изменениям, и в совокупности поможет выявить на ранней стадии общее снижение функций организма, которое будет способствовать развитию старческой астении.

Источник:

• Cardoso AL et al. Towards frailty biomarkers: Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2018 Jul 30. pii: S1568-1637(18)30093-X.