Главная цель синтетической биологии как науки — создание новых жизненных форм и новых функций у существующих организмов. Логичный путь к достижению этой цели — разработка полусинтетических организмов с расширенным набором базовых пар. Кроме четырёх оснований живой природы они могут содержать пару синтетических оснований, образующих третью искусственную базовую пару: X-Y.
Предыдущие попытки создать такой полусинтетический организм достигли апогея в 2016 году. Тогда генетикам удалось вывести штамм Escherichia coli, которая извлекала необходимые синтетические трифосфаты из окружающей среды и использовала их для репликации плазмид с синтетическим основанием. Это был первый случай репликации полусинтетической ДНК, но всё-таки такой полусинтетический организм был не совсем полноценным. Просто хранения и передачи синтетической базовой пары недостаточно. Чтобы нести какую-то пользу, она должна быть полностью функциональной, то есть способной в конечном итоге через РНК на экспрессию белков. И это будут белки, создать которые не способна ни одна естественная форма жизни в четверичной системе.
Теперь биологи из Научно-исследовательского института Скриппса пошли дальше. Они создали полноценную полусинтетическую бактерию (на фото вверху), которая осуществляет транскрипцию искусственной базовой пары в мРНК с двумя синтетическими кодонами и тРНК с родственными синтетическими антикодонами — и их эффективное декодирование в рибосоме для включения естественных или неканонических аминокислот во флюоресцентный белок «superfolder GFP» (sfGFP).
В данном случае sfGFP использовали просто для демонстрации, это традиционный маркер, который используется в генетических исследованиях. Теоретически бактерия может кодировать и другие аминокислоты.
«Это самое минимальное изменение, которое мы могли произвести в механизме работы природы — но это сделано впервые», — прокомментировал профессор Флойд Ромсберг (Floyd Romesberg) из Научно-исследовательского института Скриппса, ведущий автор научной работы.
В верхней части иллюстрации (a) показана химическая структура синтетической и натуральной базовых пар. Далее схематическое изображение генной кассеты, которая используется для выражения полусинтетических последовательностей. На графиках c и d, соответственно, флуоресценция и рост клеток, экспрессирующих sfGFP и полусинтетическую тРНК. Наконец, внизу слева вестерн-блот лизатов, полученных из последнего поколения этих клеток, показанных на крайних справа отметках графиков c и d, а справа демонстрируется относительное обилие аминокислот S, I/L и N из полусинтетических клеток
По словам учёных, полученные результаты свидетельствуют, что в каждом этапе сохранения и извлечения генетической информации могут принимать участие процессы, отличные от водородной связи. Оказалось, что отсутствие водородных связей в базовых парах на самом деле не особо беспокоит клетки: размножение полусинтетической ДНК всё равно происходит очень успешно.
Другими словами, распространённая вокруг нас жизнь, скорее всего, не единственно возможная с химической точки зрения. Просто так получилось, что всё живое на Земле образовано именно из такого единственного образца, но он вовсе не уникален.
Таким образом, полученный полусинтетический организм одновременно способен и кодировать дополнительную генетическую информацию, и извлекать её для использования. «Я бы не назвал это новой формой жизни, — говорит Ромсберг, — но это самое близкое к новой форме жизни, что кому-либо когда-нибудь удавалось сделать. Впервые клетка транслировала белок, используя нечто иное, кроме G, C, A или T».
Четыре природных основания ДНК способны кодировать всего лишь 20 аминокислот, поэтому все жизненные формы на Земле ограничены исключительно этими белками. С помощью третьей базовой пары — синтетической — организм способен кодировать до 152 новых аминокислот.
По мнению исследователей, этот организм следует принять в качестве платформы для создания новых жизненных форм и функций. Теоретически, новые жизненные формы, существующие в шестеричной системе, могут открыть совершенно новые возможности в медицине и фармакологии, помочь в создании новых лекарств.
На поиске новых лекарств с использованием синтетической базовой пары X и Y специализируется американская компания Synthorx, Inc.
Учёные отмечают, что созданная ими полусинтетическая форма жизни и все подобные ей не смогут жить вне стен лаборатории, потому что для воспроизводства оснований X и Y в растворе должны присутствовать соответствующие химикаты.
Научная статья опубликована 30 ноября 2017 года в журнале Nature (doi: 10.1038/nature24659, pdf).
Комментарии (87)
CrazyOpossum
30.11.2017 20:59Увы, но из новых аминокислот получить улучшенные органы человека не более просто, чем из новых инструкций процессора получить искусственный интеллект. Слишком много запутанных логических уровней в промежутке.
BigBeaver
30.11.2017 21:52Да нет, почему же. Можно сделать отдельные куски, не пересекающиеся со старыми. В этом есть смысл.
voyager-1
01.12.2017 13:04Увы, но из новых аминокислот получить улучшенные органы человека не более просто, чем из новых инструкций процессора получить искусственный интеллект.
Ну в примерно этом направлении уже работают (как близко не скажу, ибо не специалист в этой области) в проектах POEM@Home и Folding@Home по исследованию сворачиваемости белков.
Слишком много запутанных логических уровней в промежутке.
Да, смоделировать даже отдельное деление одной клетки сейчас чертовски сложно будет насколько понимаю. Ждём пока квантовые компьютеры до полок обычных магазинов дойдут, а потом поднимут производительности таких @Home-проектов на порядки. По идее этого уже должно будет хватить чтобы начать подбирать необходимые изменения в ДНК грубым перебором, а там вскоре надеюсь учёные и до сути процесса дойдут.
Sly_tom_cat
30.11.2017 22:16Так уже исследовали вопрос почему именно A, T, C и G — эти соединения наиболее устойчивы к ультрафиолету. Потому эти основания и легли в основу жизни на земле что защита от ультрафиолета нашего светила — необходима всему что на этой планете хочет жить.
Подозреваю что у этих новых X и Y устойчивость к УФ гораздо ниже.
Другой вопрос почему только две пары, а не три ни пять пар? Но тут мне кажется есть тоже обоснование — после четверичной системы кодирования дальше уже слишком велико разнообразие вариантов. И можно предположить что такие наборы просто слишком быстро мутировали и число мутаций просто не позволяло выживать в условиях когда тут рядом теснят более простые существа (с четверичными генами). Меньше пар — так там вообще ничего толком не закодируешь — т.е. слишком примитивно.
Вот видимо четверичные и оказались той золотой серединой между очень просто и очень сложно.EnigMan
01.12.2017 11:48Может статься, что правильный ответ на эти «почему» — «так случилось». Так случилось, что именно эти нуклеотиды стали первыми кодировать наследственную информацию, а более перспективные варианты либо не появились, либо оказались уничтожены случайными факторами на заре эволюции.
ShabanovYT
30.11.2017 22:16Полуобезьны получили таки инструмент для своего полного уничтожения (ядерное оружие может сразу уничтожить только 10% населения и 40% чуть позже). По-видимому мало какой цивилизации удается избежать этого.
Zombieff
30.11.2017 22:54+1Я почти уверен, что N лет назад некто орал на площади то же самое про ткацкие станки.
dioneo
30.11.2017 23:12Полуобезьяны — это лемуры.
Люди не полуобезьяны, а именно — обезьяны.
Подотряд: Сухоносые обезьяны
Парвотряд: Узконосые обезьяны
…
Надсемейство: Человекообразные обезьяны
…
Род: Люди
Вид: Человек разумный
…
zaq1xsw2cde3vfr4
01.12.2017 11:00А Вам известна еще какая-то цивилизация кроме нашей? Поделитесь знаниями. :-)
Dr_Dash
30.11.2017 22:45+1Четыре природные базы ДНК способны кодировать всего лишь 20 аминокислот
Вообще то 64 минус старт/стоп кодоны. Многим аминокислотам соответствует по несколько триплетов.
Думаю, дело не в количестве оснований а в этих самых аминокислотах, т.н. волшебных аминокислотах. Вероятно в эпоху доклеточной эволюции происходил естественный отбор этих аминокислот из многих тысяч потенциальных кандидатов, и эти 20 подошли по какому то критерию — может быть (исключительно для примера) плотность упаковки белка из них, или «сродство» основаниям рибонуклеиновой кислоты, которая также входит в состав некоторых наиболее функциональных белков, или ещё какие то факторы. думаю впереди появление таких отраслей науки как «Теория белков и ферментов.»Rikkitik
01.12.2017 00:42Если мне не изменяет память, система избыточна, некоторые аминокислоты кодируются несколькими вариантами кодонов, но в организме разные варианты записи ДНК могут давать разные эффективности экспрессии белка, что позволяет более гибкую подстройку его количества в зависимости от неких внешних факторов.
Dr_Dash
01.12.2017 06:35что позволяет более гибкую подстройку его количества
это очень интересно. насколько я понимаю процесс синтеза в идеальных условиях (всех типов тРНК достаточно) сам по себе не должен зависеть от того, каким образом закодирована конкретная аминокислота. но, разное количество тРНК для разных кодонов может увеличить скорость воспроизведения одних белков и уменьшить других. Поясню, лейцин — лей кодируется УУГ и ЦУГ. Уменьшая количество УУГ и увеличивая ЦУГ можно ускорить синтез белков в кодировании которых больше ЦУГ и подавлять те в которых больше УУГ. А иначе можно было бы поменять скорость только для всех белков сразу, которые содержат лейцин. Я далеко не ахти какой биолог, не буду утверждать что это так, но по логике это действительно может влиять на скорость синтеза.
+Это уже не прямо к вопросу синтеза белков, но если брать эукариоты, в которых по ДНК разрезанной на кучу матричных РНК, не сразу синтезируется белки а по по какой то программе, только те которые нужны в данный момент, речь может идти о некотором макроязыке, которым как программой описывается не процесс самого синтеза белков, а более крупный процесс того, для чего эти белки синтезируются. самое похожее что я встречал скрыто за термином сигнальные каскады, а сам макроязык не только не описан, но и не исследуется, а ведь возможно что он существует и причём в таком виде, что в нём кодоны имеют другой смысл, может даже речь идёт не о триплетах а о более сложных последовательностях, которые превратившись в РНК (вроде бы как матричную), но которая сверувшись в 3д форму становится ферментом и напрямую регулируют выбор тех или иных белков для синтеза.
Это рассуждения неспециалиста, но программиста и я это к тому, что все эти процессы настолько мало изучены, что ещё есть куда работать. Такие опыты как описаны в статье могут пролить свет.VolkaDlak
01.12.2017 11:39Вы очень верно уловили суть.
Но в том что это не изучается вы не правы, как раз область «экспрессии генов» сейчас очень динамично изучается.
Kriminalist
01.12.2017 12:05речь может идти о некотором макроязыке, которым как программой описывается не процесс самого синтеза белков, а более крупный процесс того, для чего эти белки синтезируются.
Ну так это эпигенетика. Пока только слепое ковыряние, со временем возможно и понимание придет.
«Геном всех клеток почти одинаков, в то же время многоклеточный организм содержит различно дифференцированные клетки, которые по-разному воспринимают сигналы окружающей среды и выполняют различные функции. Именно эпигенетические факторы обеспечивают «клеточную память»[7].»Dr_Dash
01.12.2017 15:55Благодарю за эпигенетику, даже не знал раньше. Возможно тут нейросетки будут в самый раз
Rikkitik
01.12.2017 20:54Кроме описанных вами, есть ещё несколько факторов, влияющих на эффективность синтеза. Это, например, надёжность стыковки РНК в начале и отстыковки в конце сборочной последовательности или вот ещё склонность к образованию «шпилек» на участке, которые не поддерживались при другом кодоне («шпилька» — это слипшаяся и закрученная в спираль петля из двойной нити ДНК, она требует специальных белков для раскручивания перед синтезом того, что на ней записано).
Dr_Dash
02.12.2017 08:00Интересно, новые основания обладают свойством создавать шпильки? А может они вообще будут образовывать супершпильки, для распутывания которых понадобятся совсем другие белки
black_semargl
02.12.2017 17:15+1Скорей наоборот, большее количество вариантов — меньшая вероятность слипания ДНК в непредназначенных для этого специально местах.
vanxant
30.11.2017 22:46Всегда был двоечником по биологии, но:
— у рнк буквы чуть другие
— в кодонах три буквы, т.е. потенциально это 43 = 64 комбинации. Но часть из них служебная (типа сигнала стоп), часть дублирует другие кодоны, а часть вообще не используется. Поэтому закодировать больше 20 аминокислот можно и в четверичной системе, места в таблице есть.Sadler
01.12.2017 10:37Закодировать можно за счёт снижения избыточности всего остального кода. Видимо, эволюционно не оправдано снижать избыточность ради дополнительной аминокислоты.
Zenitchik
01.12.2017 12:54+1Есть подозрение, что остальные аминокислоты не нужны.
А используются таки все. Таблица полная.
у рнк буквы чуть другие
Урацил не даёт расширения возможностей кодирования, потому комплементарен аденину.
Два новых основания — комплементарны друг другу.
leshabirukov
30.11.2017 23:42Четыре природные базы ДНК способны кодировать всего лишь 20 аминокислот
А таблица соответствия аминокислот (и стоп-сигнала) триплетам разве фиксированная? Вроде бы это своего рода микропрограмма, зашитая в структуре набора Т-РНК, то есть в теории аж 64 варианта.
p.s. опоздал…
Sherd
01.12.2017 01:37Хм, и почему после прочтения статьи у меня Зерги перед глазами, как вариант будущего? :)
Manfrid
01.12.2017 09:14Зерги, дохнущие от ультрафиолета, выходящие лишь ночью. Которым в пищу не подойдет ни одна форма земной жизни.
Не, или даже лучше. Под светом тусклой звезды, не испускающей ультрафиолета на каменистую планету пришла катастрофа. Захватчики, вооруженные уф фонариками и лампами из поликлиники, к которым аборигены не способны приблизиться, начинают ксеноцид.
black_semargl
01.12.2017 10:10Для целиком искусственной жизни разумней взять вообще другой полимер как носитель генетической информации.
Тогда он будет мутировать только управляемо.Zenitchik
01.12.2017 12:55Тогда он будет мутировать только управляемо.
Т.е. по сути отказываться от генетического поиска?
Мудро ли это?Sadler
01.12.2017 15:33Если в конечном счёте мы хотим переписать собственный генетический код, то да, очень мудро. Эволюция должна быть заменена дизайном.
Zenitchik
01.12.2017 17:50Эволюция должна быть заменена дизайном.
Будет хуже.Sadler
01.12.2017 17:52+1Будет ровно так, как напишут. Если напишут криво, как минимум будет понятно, кого винить.
Zenitchik
01.12.2017 18:00Будет ровно так, как напишут
В том то и проблема. Вы по сути предлагаете заменить поисковый алгоритм человеком-разработчиком.Sadler
01.12.2017 18:17Я хочу заменить крайне медленный алгоритм на основе перебора, калечащий жизнь миллионам людей, сохраняющий тонны legacy и уязвимый by design к внедрению недоверенного вредоносного кода. Проблемы в этом нет.
Zenitchik
01.12.2017 23:25А дизайн — с гарантией заведёт в эволюционный тупик.
Sadler
01.12.2017 23:40Вы большой оптимист, если мыслите эволюционно значимыми для человека промежутками времени, и ещё больший — если надеетесь, что эволюция даже на текущем этапе развития сохранит нам жизнь как виду в случае непредвиденных обстоятельств. Кроме того, само понятие «эволюционный тупик» не имеет никакого смысла при отсутствии эволюции, т.к. изменчивость будет достигаться за счёт разумного проектирования, а не за счёт эволюции, которая могла бы зайти в тупик и не справиться с внезапными изменениями среды.
Zenitchik
02.12.2017 00:29Вы большой оптимист, если думаете, что проектирование не будет связано вертикальной совместимостью с предыдущими поколениями.
black_semargl
02.12.2017 17:21Скорей оно не будет связано вертикальной совместимостью даже с прошлогодней версией текущего организма.
BigBeaver
02.12.2017 05:37Эволюция ни куда не денется. Вы просто путаете эволюцию с естественной изменчивостью. Эволюция это изменчивость + отбор. Является ли изменчивость естественной или искуственной — не важно.
Ну и понятие тупика имеет смысл только при наличии цели. А целеполагание это не про эволюцию.Zenitchik
02.12.2017 13:15Ну и понятие тупика имеет смысл только при наличии цели.
Отнюдь нет. Тупик это состояние, из которого можно выйти только вперёд ногами, причём всем видом.
Является ли изменчивость естественной или искуственной — не важно.
Проблема в том, что разумное конструирование — уменьшит изменчивость. Вместе с мусором исчезнут преадаптации.BigBeaver
02.12.2017 13:28Определение не выглядит конструктивным. Что это за состояние? Зачем вообще из него выходить?
разумное конструирование — уменьшит изменчивость
Это требует доказательства. Потенциал изменчивости у конструирования очевидным образом выше, как и скорость. Просто потому, что можно разом сделать то, что невозможно (или очень сложно) получить путем последовательных приближений.
Sadler
02.12.2017 13:30разумное конструирование — уменьшит изменчивость. Вместе с мусором исчезнут преадаптации.
Обычно противники генной модификации боятся как раз расширения изменчивости за счёт внедрения разного рода индивидуальных модификаций, не свойственных человеку как виду.Zenitchik
02.12.2017 14:10Я не противник генной модификации, я противник всеобщей единообразной генной модификации.
И боюсь, что разумное конструирование именно к этому и приведёт.
black_semargl
02.12.2017 17:20Почему — отказываться?
Весь этот генетический поиск оптимален лишь для настройки внутриклеточной биохимии — т.е. его оптимальней проводить на каких-нибудь бактериях и потом сознательно импортировать результаты.
А что касается макроморфологии организма — то мозг тут справится лучше
Wfladimir
01.12.2017 07:28Так на других планетах у других звёзд, где есть вода в жидком виде и менее интенсивно УФ излучение могли выжить в эволюционном процессе и другие аминокислоты. Интересно, а жёлтые карлики все такие агрессивные и испускают столко ультро-фиолета, что только 4 аминокислоты его могут терпеть?
inferrna
01.12.2017 20:27Вполне возможно, что где-то на каменистой планете с массой побольше земной и атмосферой потолще вообще не знают, что такое ультрафиолет. С другой стороны, на Земле и без расширенного ассортимента аминокислот очень больная часть бактерий дохнет от ультрафиолета, так что может и не в нём вовсе дело.
ttools
01.12.2017 10:51Четыре природные базы ДНК способны кодировать всего лишь 20 аминокислот, поэтому все жизненные формы на Земле ограничены исключительно этими белками.
Странная фраза. Белки же формируются последовательностью аминокислотных радикалов и эти последовательности могут быть очень длинными. Разнообразие белков во всех жизненных формах невероятно богато, даже условно неограничено
Ernest88
01.12.2017 12:55Не думаю что есть смысл в «расширенном наборе базовых пар». Логика тут, наверное, такая — увеличить разрядность и вместе с ней информативную емкость цепочки. Но не стоит забывать что у цепочки базовая функция — формировать белки. Механизм такой — делается копия участка ДНК, шаблон идет на производство белка, где он физический (или химический) помогает формировать сложные молекулы. Шаг за шагом в зависимости от цепочки, молекула растет и приобретает нужную форму. Если таким способом можно взрастить бесконечное множество и разнообразие белков, значит способ идеален и дополнений не требует.
Zenitchik
01.12.2017 13:32Разрядность как раз не увеличивается. Система счисления меняется.
Если таким способом можно взрастить бесконечное множество и разнообразие белков, значит способ идеален и дополнений не требует.
Обоснуйте это утверждение.Ernest88
01.12.2017 14:52Если мы добавим Х-У, значит теперь в одной ячейке памяти может находиться 6 вариантов информации (значение 0..5, если хотите). Это конечно хорошо, если мы хотим впихнуть в цепочку на треть больше информации, но есть физика построения белка. Какую физическую функцию будут выполнять синтетические пары? Базовые функции в состоянии справиться с этой задачей хорошо, вопрос формы белка решается на уровне его исходных кодов, так сказать. Уверен, у каждого основания есть своя уникальная функция на уровне физики построения белка, раз мы имеем их такое множество. Не будет ли эта синтетика пятой ногой с сомнительной полезностью функций?
Zenitchik
01.12.2017 15:13Уверен, у каждого основания есть своя уникальная функция на уровне физики построения белка, раз мы имеем их такое множество.
Вы реально не знаете, как кодируется белок?
Какую физическую функцию будут выполнять синтетические пары?
Формировать новые кодоны, для расширения номенклатуры используемых аминокислот.Ernest88
01.12.2017 15:30Вы считаете что 20 аминокислот как-то сильно нас ограничивают в этом плане и мы не можем добиться их использованием ничего полезного? Кодонов кстати 64, может принципиально возможно использование других аминокислот со старыми кодонами? По мне так, эта возня — просто спортивный интерес, но интереснее наверное освоить язык программирования, потом модифицировать компилятор.
holy_desman
01.12.2017 16:31Послушайте, в эволюции и её продуктах нет ничего идеального и божественного. Существующие формы живого просто были достаточно хороши чтобы в некоем абсолютно определённом месте и времени пройти через игольное ушко отбора. Вспомните хотя бы зрительный нерв млеков, проходящий прямо через сетчатку. массу других примеров казусов эволюционного развития. Когда-то было «работает да и ладно», ну с тех пор и закрепилось.
20 аминокислот дают бесконечное множество вариантов белка но ограниченное этими 20-ю аминокислотами, их свойствами и вариантами конформаций исходящими из этих свойств… Говорить что это идеально и этого достаточно равносильно разговору о том что множества натуральных чисел достаточно для исчислений, потому что оно бесконечно.
Возможность введения в белки новых аминокислот это просто невероятный прорыв в биохимии. Взрыв новых вариантов с новыми качествами. Допустим, если с их помощью получится сконструировать хлоропласты и митохондрии эффективнее ныне существующих процентов хотя бы на 15, вы представляете что это даст медицине и народному хозяйству?
Greendq
01.12.2017 13:43Вспоминается «Штамм 'Андромеда'». Но всё равно дух захватывает — фантастика становится реальностью.
holy_desman
01.12.2017 16:00для воспроизводства баз X и Y
Неточность перевода. По русски это называется основания. (В общем, потому что они дают рН больше семи).
IgoreHa
01.12.2017 18:52Учёные отмечают, что созданная ими полусинтетическая форма жизни и все подобные ей не смогут жить вне стен лаборатории...
Звучит как начало привычного триллера, в стиле «Resident Evil»Equin0x
01.12.2017 19:50Или развитие сюжета по Prometheus, где создатели изо всех сил хотели убить то, что они породили.
AndrewRo
Может, двоичная? С какой это стати она четырёхбитная?
dabar347
Потому что две базовые пары формируют. И каждая базовая пара может быть в двух ориентациях/состояниях => четыре варианта для каждого «знака» (те самые аденин (А), тимин (Т), цитозин (С) и гуанин (G))
Zenitchik
Всё верно, только четырёхбитность тут ни при чём. Налицо неправильное использование термина.
alizar Автор
OK, удалю, если так в глаза бросается…
Zenitchik
Лучше подобрать правильный термин. Что-то вроде «четверичная», я не помню, как в теории формальных языков алфавит из четырёх символов называется.
BigBeaver
Четверичная выглядит правдоподобно.
alizar Автор
ok
KiloLeo
-
Zombieff
Четверичная всё-таки. В каждой нити идут в разном порядке 4 разных основания. Вторая нить просто дополняет пару. Каждую пару можно записать в 2 бита.
ncix
Я что-то не так понял, или единицей информации является не основание а пара? А видов пар всего две, т.е. система двоичная?
Kalobok
Четверичная. Последовательность оснований выглядит, например, так: AATCGCCATT. При этом в ДНК есть вторая цепочка, комплементарная к первой: TTAGCGGTAA. То есть, у нас есть именно четыре «буквы»: A-T, T-A, C-G и G-C.
deviant_9
Не забывайте, что две нити ДНК имеют противоположную ориентацию. Второй цепочкой будет AATGGCGATT.
Nuwen
A-T
T-A
C-G
G-C
black_semargl
Пар две, но у каждой пары два варианта (изомерных) присутствия в цепочке
VolkaDlak
Или всё таки нет.
Каждая аминокислота кодируется тремя последовательными основаниями. Значит все белки закодированы в троичной системе сформированной внутри четверичной (некоторые значения повторяются).
И получается что добавление двух новых оснований не изменило троичной системы кодировки, просто добавилось количество вариантов.
Что-то я сам себя запутал :).
BigBeaver
Сама ДНК записана в 4-ричной системе.
Это называется трехзначными числами. И да, они кодируют аминокислоты. Но ДНК остается 4-ичной. Так же, как у вас на компьютере все двоичное, хотя хранится байтами. Вот указанная тройка цифр в ДНК будет своего рода байтом. Но это касается лишь ее структуры и осмысления.